脂肪肝可被饱腹胃所抑制

胃中的Piezo1通过机械感应调控肝脏脂质稳态

本人看法：按照这个研究结果，通过切胃减肥手术所以能治疗糖尿病可能与此有关，因为脂肪肝是糖尿病的重要基础。美国发明的减肥泡泡也符合这一要求。另外将来可以开发一种策略药物，激活胃部的机械感受器应该同样能预防脂肪肝。

编辑总结

促进食欲的激素ghrelin会推动肝脏脂肪积累。Zhang等人研究了Piezo1如何调节肝脏脂质稳态，Piezo1是一种在食物摄入使胃部扩张时被激活的机械敏感离子通道，它能抑制ghrelin的产生。缺乏胃中ghrelin产生细胞中的Piezo1的小鼠发展出肝脂肪变性，通过药理学阻断ghrelin受体可以逆转这一状况。模拟食物摄入引起的机械拉伸的胃珠植入减少了正常饮食或饮食诱导肥胖的控制小鼠的肝脂肪变性，但在条件性基因敲除小鼠中则没有效果。因此，针对胃中ghrelin产生细胞中的Piezo1可能是治疗与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病的潜在靶点，这是全球最常见的肝脏疾病。——Wei Wong

摘要

Ghrelin是一种由胃ghrelin细胞释放的促食肽，可导致肥胖和肝脂肪变性。胃ghrelin细胞中的机械敏感离子通道Piezo1响应胃部的机械拉伸，抑制ghrelin的合成和分泌。我们试图通过操纵胃ghrelin细胞中的Piezo1来调节肝脏脂质代谢。具有ghrelin细胞特异性Piezo1缺陷（Ghrl-Piezo1−/−）的小鼠在喂食低脂或高脂饮食时出现高ghrelin血症和肝脂肪变性。在这些小鼠中，肝脏脂质积累与预期增加肝脏脂肪酸合成并减少脂质β-氧化的基因表达、蛋白质丰度和活性的变化相关。药理抑制ghrelin受体改善了Ghrl-Piezo1−/−小鼠的肝脂肪变性，从而证实这些小鼠的表型是由于Piezo1失活导致的ghrelin过度产生所致。胃内植入硅胶珠以诱导胃部的机械拉伸，抑制了ghrelin的合成和分泌，从而帮助抑制了野生型小鼠由高脂饮食引起的脂肪肝发展，但在Ghrl-Piezo1−/−小鼠中则无效。我们的研究阐明了胃ghrelin细胞中的Piezo1如何调节肝脏脂质积累的机制，为治疗脂肪肝提供了潜在的治疗方法。

引言

与代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）是全球最常见的肝脏疾病，其特征是肝细胞中脂肪的积累。长期脂肪积累可能进展到炎症、纤维化和肝细胞损伤，最终导致肝硬化和肝癌（1）。目前对MASLD的治疗主要目标是通过减重来逆转肝脂肪变性（2）。促食激素ghrelin在调节肝脂肪变性和控制体重方面起着关键作用（3）。作为一种由胃底部ghrelin细胞分泌的28个氨基酸组成的肽类激素，ghrelin在调节食欲、生脂作用和体重增加方面发挥着重要作用（4）。在啮齿动物和人类中的研究表明，ghrelin增加了食欲、脂肪和肝脏脂质储存（5, 6）。缺乏ghrelin受体（GHSR）或ghrelin的小鼠对肥胖和肝脂肪变性有抵抗力（7, 8）。针对ghrelin的药物和遗传干预措施可以减缓与肥胖相关的肝脂肪变性进展（9, 10）。LEAP2（肝脏表达的抗菌肽-2）是一种40个氨基酸组成的肽类激素，作为GHSR拮抗剂，有效阻断ghrelin作用并降低组成型GHSR活性（11）。长效LEAP2类似物（LA-LEAP2）在治疗MASLD和肥胖方面显示出希望（12）。因此，针对ghrelin的产生和功能可能提供一种改善肝脏脂质代谢的策略。

Piezo家族离子通道包括Piezo1和Piezo2，能够感知并响应机械刺激（13, 14），并在触觉感知（15）、听觉（16）、血液流变学（17）和细胞迁移（18）等各种生理过程中发挥作用。我们之前显示，在胃ghrelin细胞中，Piezo1通过激活钙调蛋白激酶II（CaMKKII）/CaMKIV（钙调素依赖性蛋白激酶IV）-（mTORC1）雷帕霉素复合体1信号通路，抑制ghrelin的合成和分泌，从而调节摄食行为和体重（19）。基于这一发现，我们继续探索由胃ghrelin细胞中的Piezo1通道促进的机械感应对肝脏脂质代谢的影响。为了阐明胃Piezo1在调节肝脏脂质积累中的作用，使用了胃ghrelin细胞特异性Piezo1基因敲除（Ghrl-Piezo1−/−）的小鼠模型。无论是喂食低脂还是高脂饮食（HFD），Ghrl-Piezo1−/−小鼠都表现出高ghrelin血症和肝脏脂质积累。此外，Ghrl-Piezo1−/−小鼠的肝脂肪变性可以通过GHSR拮抗剂D-Lys3-GHRP-6得到缓解。胃内植入硅胶珠抑制了ghrelin的合成和分泌，并减轻了C57BL/6 J小鼠由高脂饮食引起的脂肪肝，但在Ghrl-Piezo1−/−小鼠中则没有效果。总之，当前研究表明，胃ghrelin细胞中的Piezo1通过ghrelin抑制肝脏脂肪酸合成。我们认为，胃ghrelin细胞中的Piezo1在肝脏脂肪酸合成和脂质氧化过程中起着至关重要的作用，为治疗脂肪肝提供了潜在的治疗途径。

结果

具有胃ghrelin细胞特异性Piezo1缺失的小鼠表现出高ghrelin血症和肝脂肪变性

为了研究从胃ghrelin细胞中特定删除Piezo1对肝脏脂质积累的影响，我们将Piezo1f1/f1小鼠与Ghrl-cre小鼠交配，生成了胃ghrelin细胞特异性Piezo1敲除小鼠（Ghrl-Piezo1−/−）。首先，为了确认Ghrl-cre活动的细胞类型特异性，我们将Ghrl-cre小鼠与mT/mG报告基因小鼠交配。在mT/mG小鼠中，所有组织和细胞最初都表达红色荧光（膜靶向的tdTomato；mT）。当存在细胞特异性Cre时，这种荧光会转换为膜靶向的增强型绿色荧光蛋白（EGFP）。我们在Ghrl-Cre-mT/mG小鼠的胃中观察到散在的EGFP表达，而在mT/mG小鼠中则未检测到EGFP表达（图S1A）。此外，我们证实了Ghrl-Cre-mT/mG小鼠胃中ghrelin细胞的存在，其中EGFP与ghrelin免疫荧光共定位（图S1B）。

然后，将雄性Piezo1f1/f1、Ghrl-cre和Ghrl-Piezo1−/−小鼠暴露于60%的高脂饮食（HFD）12周。与对照小鼠相比，Ghrl-Piezo1−/−小鼠在HFD条件下ghrelin合成（图1，A和B）和释放（图1，C和D）显著增加。此外，Ghrl-Piezo1−/−小鼠表现出增加的肝脏重量、肝脏重量/体重比（图1，E和F），以及严重的肝脂肪变性（图1，G和H）。Ghrl-Piezo1−/−小鼠的血浆和肝脏脂质水平也升高（图1，I至L）。此外，我们检查了涉及生脂作用和脂质β-氧化的关键基因和蛋白质的表达。与肝脏甘油三酯含量的变化一致，Ghrl-Piezo1−/−小鼠显示出生脂作用相关转录因子和酶如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）、固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）的mRNA和蛋白质丰度增加，而β-氧化相关因子包括PPARα、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）和酰基辅酶A脱氢酶长链（ACADL）的mRNA和蛋白质丰度减少（图1，M至O）。Ghrelin可以在下丘脑弓状核（ARC）内的神经肽Y（NPY）神经元中激活蛋白激酶（AMPK）（20）。Ghrl-Piezo1−/−小鼠表现出肝脏AMPK磷酸化降低（图1M），这可能导致增强的肝脏脂质合成和脂肪酸氧化的抑制。此外，AMPK通路调节肝脏自噬，并在MASLD的发展和进展中发挥作用（21）。我们发现，与对照小鼠相比，Ghrl-Piezo1−/−小鼠肝脏中的自噬相关mRNA和蛋白质显著减少（图S2，A和B）。当喂食正常饲料（NCD）时，与对照小鼠相比，Ghrl-Piezo1−/−小鼠在血液和肝脏中显示出增加的脂质积累，以及预期增强肝脏生脂作用和减少肝脏脂质氧化的mRNA和蛋白质丰度的变化（图S3，A至O）。

图1. 当喂食高脂饮食时，Ghrl-Piezo1−/−小鼠比对照小鼠更易患肝脂肪变性。