肠道中的细菌能够影响身体其他部位肿瘤的化学诱导生长。某些肠道细菌将亚硝胺化合物（存在于香烟烟雾和加工食品中）转化为代谢物，这些代谢物触发了小鼠膀胱中肿瘤的生长。

越来越多的证据表明，与人类相关的微生物（微生物组）和暴露于致癌化学物质（致癌物）在癌症的发展和进展中都扮演着关键角色1,2。尽管微生物如何促进癌症发展在分子层面上仍然知之甚少，但研究已经显示，肠道细菌可以化学修饰多种类别的化合物，并因此改变这些分子在体内的活性和分布3,4。这些发现促使我们调查肠道中的微生物是否通过代谢经常在香烟烟雾和加工食品中发现的亚硝胺类致癌物来促进肿瘤的发作和发展。

发现

我们使用了一个已建立的化学诱导膀胱癌小鼠模型5，在该模型中，一种名为N-丁基-N-(4-羟丁基)-亚硝胺（BBN）的致癌物被添加到小鼠的饮用水中。通过用抗生素处理小鼠，我们能够减少它们肠道中的细菌数量。然后，我们量化了小鼠中膀胱癌的发展情况。

消耗肠道微生物显著减少了BBN诱导的小鼠膀胱癌的发病率和严重程度。我们能够将这一结果与小鼠膀胱中主要BBN代谢产物N-丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺（BCPN）水平的降低联系起来（图1）。我们在实验室培养了来自小鼠和人肠道的细菌，以识别哪些菌株可以将BBN转化为BCPN。

图1 | 使用抗生素治疗减少小鼠中的化学诱导致癌作用。a，设计实验研究抗生素治疗对N-丁基-N-(4-羟丁基)-亚硝胺（BBN）诱导的膀胱癌的影响。小鼠被单独给予BBN或BBN联合抗生素（ABX–BBN）。b，左侧，定量分析BBN组（n = 30）和ABX–BBN组（n = 32）中处于指定发展阶段的膀胱癌小鼠数量。双侧χ2检验，采用Yates's连续性校正。右侧，有机致癌物BBN及其代谢物N-丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺（BCPN）的化学结构。

然后，我们将其中一种来自人类微生物组的菌株引入到没有或减少肠道细菌水平的小鼠中，并像之前一样用BBN进行处理。在这些动物中，BBN的毒物动力学（身体如何处理有毒物质）发生了变化，重现了我们之前在常规小鼠中观察到的肠道微生物对亚硝胺代谢的观察结果。总的来说，我们的发现表明了一种致癌机制，即肠道微生物群成员代谢有机致癌物，从而改变其在体内的分布并增加其向远离肠道的器官传播的可能性。

意义

我们的结果基于先前的研究，这些研究已经暗示肠道微生物组在癌症发展中的作用1,2。我们提供了一个方法论和概念框架，用于研究微生物对致癌物的代谢及其对毒物动力学和肿瘤发展的影响。此外，我们的工作表明，代谢致癌物的肠道细菌可以使个体倾向于发展化学诱导的癌症。识别这些细菌可能为操纵个体微生物组以预防癌症提供一条途径。

我们的研究展示了肠道细菌对特定亚硝胺化合物的代谢与膀胱肿瘤发生之间的因果关系。然而，癌症的发展通常依赖于多种因素，包括复杂的致癌物混合物（如香烟烟雾中的那些）。尽管本研究揭示了致癌物、微生物组和宿主肿瘤发生之间的相互作用，但它并未完全反映癌症发展的多面性。

未来的调查将旨在通过识别可直接与肿瘤生长相关的微生物组编码代谢功能来扩展我们的结果。— 扬诺什·特尔齐奇在克罗地亚斯普利特大学医学院的癌症研究实验室，而迈克尔·齐默曼在德国海德堡欧洲分子生物学实验室的结构与计算生物学单位。

专家意见

作者们展示了肠道微生物组将亚硝胺代谢成致癌代谢物与膀胱癌发展之间的明确联系。鉴于已知亚硝胺是人类尿路上皮膀胱癌的致癌物，这些发现具有临床相关性，极大地增强了我们对肠道微生物组对化学致癌作用影响的理解。因此，这项研究对整个癌症研究社区都具有相当大的兴趣。— 马库斯·埃克斯坦在德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学的埃尔朗根大学医院。

论文背后

这项工作是一次真正的跨学科合作，我们两个团队在癌症生物学、微生物组研究和实验方法方面拥有互补的专业知识。J.T.的团队想要研究微生物组在膀胱癌中的作用，因为肠道中的细菌与膀胱癌之间的联系既未被充分探索又极具吸引力。早期使用抗生素处理的小鼠实验表明，肠道微生物组影响了BBN诱导的膀胱癌的发病率，并提供了这一致癌物由细菌代谢的潜在机制的线索。然后，J.T.和M.Z.在一个会议上相遇并讨论了这些结果。这是一段美妙的研究合作的开始，伴随着许多讨论、想法和协议的交流以及实验室间的互访。团队成员和其他同事的辛勤工作和坚持不懈是成功完成这项研究的关键。— J.T.和M.Z.

来自编辑的话

罗杰等人的这项工作之所以引起我的注意，是因为它提供了一种新的机制证据，即肠道细菌通过将环境化学物质转化为损害DNA的致癌物来促进膀胱癌的发生。— 芭芭拉·马特，《自然》杂志高级编辑