革兰氏阴性菌特异性聪明抗生素不破坏肠道菌群

它们是临床医学医生噩梦的东西。被归类为革兰氏阴性菌的病原体通常耐寒、毒性强，并且会迅速产生对抗生素的耐药性。只有少数药物可以对付它们，但是这些药物也会破坏有益的肠道细菌。

现在，科学家们已经开发出一种抗生素，可以杀死致病性革兰氏阴性菌 - 甚至是那些对许多其他药物有抗药性的细菌 - 而不会损害肠道微生物组。到目前为止，它只在小鼠身上进行了研究，但如果这种化合物在人类中起作用，“它可以极大地帮助我们”，瑞士巴塞尔大学的结构生物学家塞巴斯蒂安·希勒（Sebastian Hiller）说，他没有参与这项研究。然而，他说，有一个警告：这种化合物的有用性“取决于细菌是否会长期对它产生抗药性”。这项研究今天发表在《自然》杂志上。

革兰氏阴性菌包括大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等公共卫生败菌。它们会引起从沙门氏菌到霍乱的各种疾病，并可能引发败血症，这是一种可能致命的免疫系统对感染的反应。

这些细菌具有“防止抗生素渗透的多重屏障”，新泽西州普林斯顿大学的分子生物学家Zemer Gitai说，他没有参与这项研究。因此，几乎没有专门针对革兰氏阴性菌的抗生素。少数药物也会对肠道微生物组造成严重破坏，使可能致命的病原体（如艰难梭菌）接管。

为了找到一种绕过细菌防御的方法，该研究的作者从不能杀死细菌但已知会抑制“Lol系统”的化合物开始，这是一组革兰氏阴性细菌独有的蛋白质。对这些化合物进行修补产生了一种研究人员称之为lolamicin的化合物，它“根据这些细菌之间Lol蛋白的差异，选择性地杀死致病细菌而不是非致病细菌”，该研究的共同作者，伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校的化学家Paul Hergenrother说。

氯霉素对实验室培养皿中生长的 130 多种多重耐药细菌菌株具有抗菌作用。暴露于抗生素耐药细菌后发生血流感染的小鼠在服用洛拉米星后都存活了下来，而未接受该化合物的小鼠中有87%在三天内死亡。

研究小组还发现，阿莫西林等常见抗生素严重破坏了动物的肠道微生物组，导致艰难梭菌感染。相比之下，洛拉米星治疗不会引起肠道微生物组的可观察到的变化，并使小鼠免于艰难梭菌感染。

“路漫漫其修远兮”

Gitai说，这项研究“证明了靶向Lol系统的可行性”，但他补充说，“从在小鼠身上显示出疗效到开发一种供人类使用的药物，还有很长的路要走。

希勒听起来也很谨慎。他说，从抗生素的发现到批准用于临床的时间可能超过二十年，“而且用一种新型抗生素赚的钱不多”。“在过去十年中，已经发现了大约十到二十种新的革兰氏阴性抗生素”，他补充说，但没有一种获得美国食品和药物管理局的批准。

‘Smart’ antibiotic can kill deadly bacteria while sparing the microbiome (nature.com)

革兰氏阴性病原体引起的感染越来越普遍，通常用广谱抗生素治疗，导致肠道微生物组破坏和继发感染的易感性1,2,3.迫切需要对革兰氏阴性菌优于革兰氏阳性菌以及病原菌优于共生菌的选择性抗生素。在这里，我们报告了洛拉米星的设计和发现，洛拉米星是一种靶向脂蛋白转运系统的革兰氏阴性特异性抗生素。Lolamicin 对 130 多种耐多药临床分离株具有活性，在急性肺炎和败血症感染的多种小鼠模型中显示出疗效，并保留了小鼠的肠道微生物组，防止艰难梭菌继发感染。氯霉素选择性杀死致病革兰氏阴性菌是致病菌与共生菌中靶标低序列同源性的结果;这种双重选择性策略可以成为开发其他微生物组保留抗生素的蓝图。