能分解胆固醇的肠道细菌

科学家们已经确定了人类肠道细菌中的一种有用工具：一种酶，它能将阻塞动脉的胆固醇转化为一种较无害的形式，这种形式不会被人体吸收。这一发现指向了可能的高胆固醇水平治疗方法。

尽管新描述的细菌种类在实验室中可以代谢胆固醇，但它们是否能在其宿主的血液胆固醇水平中引起变化，还有待于在动物模型或临床试验中得到确认。

“这是一个非常令人兴奋的进一步探索领域，”荷兰格罗宁根大学的生物信息学家王道明说，他没有参与这项研究。

王补充说，4月2日发表在《细胞》杂志上的研究方法，解决了人类微生物组研究中棘手的挑战。研究工作“确实出色”，格罗宁根大学的另一位未参与这项工作的生物信息学家亚历山大·库里尔希科夫也这样认为。

缺失环节

已经确定，人类肠道微生物群影响胆固醇水平，先前的研究指出可能涉及的微生物酶。2020年的一项研究识别出一种名为ismA的细菌酶，它能将胆固醇转化为粪甾醇，这是一种被排出体外而非被身体吸收的脂质。那些肠道细菌制造这种酶的人，其血液中的胆固醇水平比那些不产生这种酶的人要低。这项研究是由同一研究小组发表的——由波士顿马萨诸塞州总医院的胃肠病学家和微生物学家拉姆尼克·泽维尔领导的团队，他们负责这项新发现。直到现在，哪些细菌产生了代谢胆固醇的酶还不清楚。

在当前的研究中，研究人员分析了1429名参与者粪便样本中的微生物基因组，这些参与者参加了一项长期的心血管疾病风险因素研究。团队发现许多肠道细菌种类，包括Oscillibacter属的一些种类，与较低的胆固醇水平相关。研究人员在两个独立研究的参与者中确认了他们的结果。

肠道的暗物质

接下来，团队在两种Oscillibacter物种和另一种细菌物种中寻找与已知影响胆固醇代谢的基因相似的基因。为此，科学家们使用了一种他们称为“蛋白质语言模型”的深度学习算法。该模型不仅评估基因本身的特征，还预测由该基因编码的蛋白质如何折叠成3D结构。额外的信息使该算法比仅依赖关于基因的信息的算法更敏感。

他们发现这三种物种具有编码与ismA和其他参与胆固醇代谢的酶结构相似的蛋白质的基因。

王说，这项技术是“创新且重要的”，因为它提供了一种获取微生物组“暗物质”的方法：大量与任何已知基因不够相似以提供其功能线索的细菌基因。

作者还在实验室实验中展示了这三种物种可以代谢胆固醇。基于他们的数据，泽维尔怀疑，比研究中识别出的25种更多的Oscillibacter物种有待发现。

治疗障碍

如果可以将细菌物种或酶送达肠道的正确位置，那么可能降低药物如他汀类药物减少或管理胆固醇水平所需的剂量。

但是，开发这种治疗面临着障碍。泽维尔说，通过输送有益细菌来治疗常见病原体Clostridium difficile的感染效果非常好，但C. difficile的毒素杀死了很多细菌，为有益细菌创造了空间。他说，接受高胆固醇治疗的个体仍然会有他们通常的肠道微生物群落，这可能会挤出有益细菌。

“这还有很长的路要走，”泽维尔说。但是“也许在高风险患者中，我们可以在更早的阶段降低那个风险，”他说。

越来越多的证据表明，心血管疾病（CVD）与肠道微生物群落的变化有关。由于缺乏与诊断生物标志物相匹配的多元组学数据，我们对潜在机制的理解受到了阻碍。为了全面了解肠道微生物群对CVD的贡献，我们对1429名弗雷明翰心脏研究项目的参与者进行了粪便宏基因组和代谢组学分析。我们发现了与微生物群和代谢组构成相关的血脂和心血管健康测量指标。综合分析揭示了与CVD相关的微生物途径，包括类黄酮、γ-丁酸甜菜碱和胆固醇代谢。Oscillibacter属的物种与粪便和血浆中胆固醇水平的降低有关。通过对这些代表性人类肠道Oscillibacter分离株的功能预测和体外特性分析，我们发现了它们共有的胆固醇代谢能力，包括糖基化和脱氢作用。这些发现表明，胆固醇代谢是系统发育多样的Oscillibacter物种的一种广泛特性，可能对脂质平衡和心血管健康有益。