气管痉挛挤压破坏气管上皮细胞是哮喘发展的关键因素

哮喘发作的报告可以追溯到几千年前（1, 2），但是对现在所称的哮喘恶化的基础机制的理解仍然不完全。在过去的100年里，提出了多种机制，包括围绕气道的平滑肌收缩（支气管痉挛）、持续的气道炎症，以及覆盖气道的上皮层的破坏。然而，这些过程如何相互联系并促成哮喘恶化一直存在争议。在本期的第66页，Bagley等人（3）展示了支气管痉挛导致气道上皮细胞的病理性过度拥挤，挤出（挤压出）上皮细胞，从而足以触发炎症来损害上皮层。他们还展示了阻断挤出途径的药物，从而在急性气道狭窄期间防止上皮层的机械损伤，可能有能力打破炎症循环，并有可能彻底改变哮喘的治疗方法。

Bronchoconstriction damages airway epithelia by crowding-induced excess cell extrusion | Science

对哮喘病理生物学的理解在过去120年里发生了巨大变化，但这塑造了当前的思维。在20世纪初，人们发现肾上腺素治疗可以迅速逆转急性呼吸急促，这导致了一种观点，即哮喘的主要机制必须是围绕气道的平滑肌的过度收缩。因此，在20世纪的大部分时间里，哮喘研究集中在识别促使肌肉过度收缩的收缩激动剂和解剖学因素，以及开发可能缓解那种收缩的药物。在20世纪的后几十年，一切都变了。人们开始认识到，哮喘中的间歇性气道收缩与持续的气道炎症有关。因此，注意力转移到确定与呼吸困难相关的免疫和炎症途径。因此，免疫被理解为是上游机制，它驱动下游的气道力学，尽管没有被忽视，但被认为是临床上至关重要的最终效果而不是因果机制。

机械性-炎症恶性循环

人们曾认为气道免疫激活和炎症会在哮喘恶化期间驱动支气管痉挛。然而，支气管痉挛本身足以导致上皮细胞挤出，从而导致气道损伤和炎症的证明改变了这种因果关系的理解，揭示了一个机械性-炎症恶性循环。

将哮喘主要视为一种炎症性疾病，在识别炎症级联的关键方面取得了进展，包括但不限于由高亲和力免疫球蛋白E（IgE）受体、白细胞介素-4（IL-4）、IL-5、IL-13和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）驱动的信号传导的下游效应。这一新的理解导致了针对性的单克隆抗体治疗，有效地中断这些炎症级联内的具体途径（4）。然而，许多患者的哮喘仍然控制不足且理解不足。越来越清楚的是，哮喘病理生物学及其潜在根本原因的画面仍然不完整。

在多种解释哮喘的范式中，气道上皮完整性的破坏被提出可能是潜在的首要因果事件（5）。这一观点很有吸引力，因为一旦接受哮喘中气道上皮失去了其完整性，就可以设想出一系列合乎逻辑的事件链，这将解释大部分被认为是临床哮喘的现象。然而，导致气道上皮破坏以及使下层暴露于各种刺激物、过敏原和其他促炎信号的原因一直是众多猜测的源头。

在21世纪初，出现了这样一个想法：支气管痉挛本身可能不仅仅是一个最终效应，也是炎症级联中的一个因果因素（6, 7）。然而，除了短暂缓解呼吸急促的症状外，强效支气管扩张治疗未能影响疾病结果，导致许多人放弃了这个想法。此外，没有明确的机制可以想象支气管痉挛如何可能导致上皮破坏和炎症。

Bagley等人现在确定了这样一个机制。他们使用小鼠模型和人类肺组织切除样本，报告了令人信服的证据，表明支气管痉挛挤压上皮层，导致细胞拥挤。反过来，这种拥挤导致上皮细胞从气道上皮层过量挤出，从而导致上皮破坏，上皮屏障功能崩溃，然后过敏原和刺激物被运输到它们原本无法到达的部位，随后释放炎症介质。

拉伸激活通道Piezo型机械敏感离子通道组件1（PIEZO1）和瞬时受体蛋白通道TRPA1、TRPV1和TRPM8已被认为与上皮挤出有关，但可以被氯化钆六水合物（Gd3+）抑制。Bagley等人发现，通过Gd3+或肽抑制剂GsMTx4抑制细胞挤出可以阻止气道炎症，而那些作用于放松气道平滑肌的治疗并不防止或逆转挤出、损伤或炎症。

这些发现不仅确立了支气管痉挛是一种促炎刺激，还指出了寻求抑制“机械性-炎症”恶性循环的新研究方向的潜力（见图）。这样的机制有助于更完整地描绘哮喘病理生物学的画面，并可能与其他疾病相关，例如肠易激综合症，其中上皮细胞受到破坏性的机械力的影响。

这些发现也提出了新的问题。例如，目前尚不清楚急性气道收缩是如何导致上皮层压缩和细胞拥挤的（8），或者拥挤是如何导致过量细胞挤出和上皮损伤的（9, 10）。先前的工作已经表明，成熟的人原代气道上皮细胞在气液界面上对机械压缩做出反应，经历上皮解堵，其中细胞层从固态非迁移集体相转变为流动态迁移集体相，同时保持纯粹的上皮表型（11, 12）。这种迁移解堵相是有益的伤口修复反应、异常的伤口修复反应，还是仅仅是一个无辜的旁观者，尚待确定。同样，Bagley等人观察到的挤出是上皮解堵和相关细胞形状变化的原因还是结果也尚不清楚（13）。此外，关于上皮拥挤、挤出和解堵的关键分子途径的见解仍然缺乏，以及这些是否受到哮喘易感性的遗传决定因素的影响（14）。最后，尚不清楚健康人是否也会在支气管痉挛反应中出现过度拥挤和挤出，或者这一过程的变化如何可能有助于疾病的发生和发展。也许是时候重新关注气道力学作为预防和治疗哮喘恶化的途径了。