自身免疫性疾病已经有很长的目录，最常见如1型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，药物治疗效果不理想。这种疾病的根源是免疫系统对自身组织和细胞发起攻击，或者免疫系统把自身成分当成病原体看待，这是一种免疫耐受功能丧失的表现，而实施这种免疫攻击的往往是某些特定类型的细胞，如果能选择性清楚这些特定细胞，这种精准细胞清除策略已经用于癌症治疗，那么将有可能治疗自身免疫疾病。科学家正是依靠这种策略，试图彻底治疗各种自身免疫性疾病，我们期望这种技术能尽快取得成功并推广，解决天下自身免疫性疾病患者于苦难。

Can autoimmune diseases be cured? Scientists see hope at last (nature.com)

早在 2001 年，加拿大卡尔加里大学的免疫学家 Pere Santamaria就在探索一种研究糖尿病的新方法。在小鼠身上，他和他的合作者开发了一种方法，使用氧化铁纳米颗粒来追踪与这种疾病有关的关键免疫细胞。

但随后，Santamaria想出了一个大胆的想法。也许他可以利用这些颗粒作为一种疗法来靶向，甚至杀死负责驱动疾病的细胞，那些破坏胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞的细胞。这似乎是一个牵强附会的想法，但他决定尝试一下。“我一直在做一个又一个的实验，”他说。现在，二十多年过去了，Santamaria的疗法正处于人体测试的风口浪尖。

但他并不孤单。50多年来，研究人员一直在努力驯服导致自身免疫性疾病（如1型糖尿病，红斑狼疮和多发性硬化症）的细胞。大多数获批的治疗这些疾病的疗法都是通过抑制全身整个免疫反应起作用的。这通常可以缓解症状，但免疫功能抑制会使人们面临更高的感染和癌症风险。

但几十年来，免疫学家一直希望恢复所谓的免疫耐受性—免疫系统能够忽略属于体内的抗原，同时适当地攻击那些不属于体内的抗原。在某些情况下，这意味着施用流氓细胞被训练攻击的抗原，这种策略可以使细胞失编程并抑制自身免疫反应。其他研究人员正试图有选择地消灭有问题的细胞，或者引入经过工程改造的抑制性免疫细胞来靶向它们。一种依赖于工程免疫细胞的方法被用于治疗15名狼疮或其他免疫疾病患者，并取得了惊人的成功1.一名受试者已超过两年半没有症状。

抗原提呈细胞

如果更多的人体试验显示出积极的结果，它可能会改变生活，马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的风湿病学家马克西米利安·科尼格说，他专门研究自身免疫性疾病。“我们对这些疾病的治疗很糟糕，”他说。它们并不总是有效，即使它们起作用，改善通常也是适度的。谈论可以治愈的疗法“几乎是亵渎神明”，Konig说。现在，随着一些结果的出现，治愈性治疗似乎是可能的。“唯一的问题是，最好的方法是什么？”他问道。

免疫系统以其在攻击病原体中的作用而闻名。但它还有另一项同样重要的工作：知道什么时候该退缩。如果免疫细胞将人体自身的组织视为威胁，它们就会造成伤害。

参与靶向攻击的免疫系统手臂由称为淋巴细胞的细胞组成，这些细胞分化形成 T 细胞，通常识别和攻击外来或患病细胞，以及产生抗体并以其他方式支持免疫系统的 B 细胞。在发育的早期，这些细胞会经历一个过程来清除那些针对人体自身组织的细胞。但这个过程被称为中心公差，是“泄漏的”，伊利诺伊州芝加哥大学的化学工程师杰弗里·哈贝尔说。一些细胞会溜走。

身体有一个备用系统，一种称为外周耐受的机制。这会消除或使任性的细胞失活，或将它们变成所谓的调节性T细胞，通过阻止其他细胞攻击来抑制免疫反应。

在自身免疫性疾病中，中枢和外周耐受性都因尚不完全清楚的原因而崩溃，免疫系统开始攻击在人体自身细胞和组织中发现的抗原。在多发性硬化症中，身体会攻击隔离神经的髓鞘。在乳糜泻中，麸质会触发免疫系统攻击肠道内壁。

如果科学家能够平息或消除功能失调的细胞 - 恢复对特定抗原的耐受性 - 他们可以在不妨碍免疫系统应对真正威胁的能力的情况下治疗这种疾病。早期的努力集中在施用大量有问题的抗原上，试图耗尽或使识别它的免疫细胞失活。许多团体尝试了这种形式的脱敏，取得了不同程度的成功。抗原必须以正确的方式引入，以增强耐受性而不是激活免疫力，免疫学家、加利福尼亚州南旧金山Sonoma Biotherapeutics的首席执行官兼联合创始人Jeffrey Bluestone说。“这就是抗原特异性治疗的整个领域。”

选择正确的抗原是很棘手的。一些自身免疫性疾病是由对一种反应引起的。但对于许多疾病——多发性硬化症、糖尿病和类风湿性关节炎，仅举几例——身体会通过一种称为表位扩散的现象产生针对几种抗原的免疫反应。研究人员可以尝试找出所有涉及的抗原，Bluestone说。但这是一项艰巨的任务，特别是因为列表可能因人而异。另一种可能性是寻找一个主开关，当翻转时，它会关闭自身免疫反应，同时保持免疫系统完好无损。

Santamaria认为他已经找到了这样的机制。他的团队的纳米颗粒 - 他称之为navacims - 装饰着称为主要组织相容性复合物分子的蛋白质，这些分子像尖刺一样从颗粒表面伸出。这些尖峰旨在模拟在称为抗原呈递细胞的免疫调节细胞上发现的尖峰，这些尖峰清除全身的抗原，然后将它们带到T细胞上，告诉细胞是攻击还是忽略它们（参见'耐受途径'）。Santamaria将它们比作T细胞诱饵。

资料来源：肝脏：参考文献4;纳米粒子：Y. Yang & P. Santamaria Adv. Drug Deliv.修订版176， 113898 （2021）

在Santamaria发现如何使用navacims来追踪T细胞后，他开始研究如何使用它们作为治疗方法。他怀疑纳米粒子可能导致细胞死亡或进入休眠状态。

当时，Santamaria正在研究1型糖尿病的小鼠模型，这种疾病已知会发生表位扩散。因此，他开发了一种携带八种不同抗原片段或表位的颗粒混合物。对于对照，他使用了一种携带单个表位的纳米颗粒，推测不会有任何影响，因为T细胞在糖尿病中识别了数千个表位。然而，令人惊讶的是，对照组和实验纳米颗粒都逆转了糖尿病症状。“这完全没有任何意义，”Santamaria说。

他花了好几年才弄清楚发生了什么，但现在他认为他明白了2,3.纳米颗粒促使T细胞繁殖并转变为调节性T细胞，这些T细胞会移动到炎症部位。在那里，它们结合并灭活抗原呈递细胞，这些细胞不仅携带这些细胞识别的抗原，还携带数千种对糖尿病很重要的其他抗原。因此，这些细胞不能再激活助长疾病的免疫细胞。从某种意义上说，纳米颗粒融合抗原起到了主开关的作用。“有时听起来好得令人难以置信，”Santamaria 说。

它可能是。该策略尚未在临床上进行测试。Santamaria 在南旧金山成立了一家名为 Parvus Therapeutics 的公司;它应该在今年开始在人体中进行首次试验，从影响肝脏的自身免疫性疾病开始。

科学网—CAR-T细胞疗法用于自身免疫疾病 - 孙学军的博文 (sciencenet.cn)

肝脏是所有携带肠道外来抗原的血液被过滤的地方。它也是细胞和组织死亡时留下的所有细胞碎片的目的地。因此，它在建立免疫耐受方面具有重要作用。Hubbell和他的同事们发现，细胞碎片带有一种特殊的糖标签，可以将其引导到肝脏。他们意识到，通过将这种糖标签添加到其他蛋白质中，他们几乎可以将任何他们想要的分子引导到肝脏，包括抗原，例如在多发性硬化症中激活免疫系统的髓鞘蛋白。在 2023 年发表的研究中，他们表明这种策略可以逆转小鼠多发性硬化症样疾病的症状4.

Hubbell说，这篇论文令人兴奋的是，这些动物患有晚期疾病，这意味着它们的免疫系统可能正在对各种抗原做出反应。然而，仅用一种抗原治疗可以逆转瘫痪。

Hubbell在马萨诸塞州剑桥市共同创立了一家名为Anokion的公司，该公司正在制定类似的战略。它已经在多发性硬化症患者的I期试验中对其进行了测试，以评估其安全性，目前正在招募II期试验的参与者，该试验将开始评估疗效。该公司首席执行官黛博拉·杰拉蒂（Deborah Geraghty）不愿透露抗原进入肝脏后该疗法的确切效果。“我们还没有公开披露很多，”她说，但她补充说，“我们相信我们正在推动一个强大的T监管部分。

Bluestone决定采用不同的方法。他和他在Sonoma Biotherapeutics的同事从患者的血液中提取T细胞，提取调节细胞，并对其进行工程改造以表达一种抗原，当调节性T细胞重新注射时，该抗原将引导调节性T细胞到达疾病部位。在那里，他们应该能够平息附近所有愤怒的T细胞，而不仅仅是那些识别它们携带的特定抗原的T细胞。

Sonoma已经在临床试验中测试了调节性T细胞，但还没有测试那些被设计成表达特定抗原的细胞。它计划在 2024 年初为类风湿性关节炎患者接种第一剂。

Bluestone认为，这种方法的风险低于给人服用可能进一步加剧自身免疫的抗原。调节性T细胞产生组织修复因子，这可能有助于逆转疾病造成的一些损害。但细胞疗法也面临挑战，包括高成本和潜在的副作用。“这些是活的药物，”Bluestone说。您如何确定一旦输注就开始在体内复制的细胞的剂量？“我们还有很多东西需要学习。”

虽然Bluestone和Hubbell等研究人员正在努力刺激免疫系统向耐受性发展，但其他人正在开发直接杀死导致疾病的免疫细胞的疗法。

德国的一个研究小组正在尝试一种通常用于治疗血癌的方法，该方法使T细胞具有所谓的嵌合抗原受体（CAR）。临床医生从患者体内取出T细胞，并对其进行工程改造，使其在其表面表达这种特殊的合成受体。他们可以产生一种与CD-19结合的CAR，CD-19是一种在所有B细胞上发现的蛋白质。然后，临床医生将CAR T细胞注入体内，在那里他们开始攻击B细胞。

到目前为止，研究人员已经为总共15人提供了结果：8人患有狼疮;4患有系统性硬化症，影响结缔组织;3 例患有特发性炎性肌炎，可引起肌肉炎症和无力。人们的症状显着改善。但最令人惊讶的是，即使在它们开始产生新的B细胞之后，它们也都处于缓解状态。就好像消灭B细胞对免疫系统进行了重置5.

“结果令人兴奋，令人难以置信，非常出色，”加利福尼亚州斯坦福大学的神经免疫学家劳伦斯·斯坦曼（Lawrence Steinman）说，许多人称他为抗原特异性疗法之父。该研究的第一位参与者患有狼疮，在12月通过了1000天大关，没有疾病迹象。Konig 同意结果是“不可思议的”：“大多数人都无法预测到耐用程度。但是，他补充说，“我认为我们不能指望这种疾病会在每个患者身上永远消失。有助于驱动狼疮的T细胞仍然存在。

CAR-T疗法靶向并杀死所有B细胞，这可能使人们难以将该方法视为恢复耐受性的方法。但对于大多数自身免疫性疾病来说，只有一小部分B细胞是麻烦的制造者。纽约市哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的皮肤科医生艾米·佩恩（Aimee Payne）希望找到一种方法来靶向这些细胞。她研究一种罕见的皮肤病，称为粘膜寻常型天疱疮。在患有这种疾病的人中，免疫系统会产生针对皮肤中一种称为桥粒芯蛋白 3 的蛋白质的抗体。“它主要负责将你的上皮细胞固定在一起，”她说。“细胞分崩离析，整个粘膜和皮肤上都会出现水泡。

天疱疮的标准疗法是一种单克隆抗体，通过破坏B细胞起作用。随着 B 细胞的消失，抗桥粒芯蛋白 3 的抗体消失，患者进入缓解期。“我们目前的疗法真的是一种钝器，”佩恩说。

佩恩意识到，她也许可以通过调整CAR-T方法来开发一种更集中的武器。她可以设计出一种与所有B细胞结合的T细胞受体，而不是设计一种与所有B细胞结合的T细胞受体，而是设计出T细胞来表达桥粒芯蛋白3蛋白，该蛋白将与桥粒芯蛋白3抗体结合，这些抗体仅粘附在流氓B细胞的表面6.这种疗法被称为CAAR（嵌合自身抗体受体）T细胞。“这就像激光，”她说，“靶向引起疾病的自身反应性B细胞，但不理会健康的B细胞。

佩恩在宾夕法尼亚州费城创立了一家名为Cabaletta Bio的公司，目前正在患有天疱疮和另一种称为重症肌无力的自身免疫性疾病的人中测试这些细胞，这种疾病会导致肌肉无力。

B细胞正在成为许多自身免疫性疾病的一个有前途的靶点，Payne说。在一些最常见的疾病中，B细胞具有复杂的作用。它们不仅产生抗体，而且还产生引发炎症的信号，并将抗原呈递给T细胞，有助于煽动使自身免疫性疾病燃烧的火焰。在免疫学中，“每个人都关注T细胞，因为它们是聪明的，而B细胞就像可怜的表亲一样”，佩恩说，但“也许B细胞真的像钥匙一样”。

斯坦曼小心翼翼地不要太乐观。几十年来，他一直在研究针对免疫耐受的方法。“每次这些被带到诊所时，包括我自己的一些努力，他们都无法获得药物批准，”他说。在这一点上，他补充道，“我想对冲我的赌注。

Santamaria认为，过去的许多失败源于对潜在机制的理解不足。“我认为他们失败了，因为他们在我们真正知道我们到底在做什么之前就要进行临床试验，”他说。现在，在他对navacims的研究18年后，他认为他的团队有很大的成功机会。

Konig 倾向于涉及 B 细胞耗竭的方法。这是他的团队正在研究的策略，所以他接受他可能有偏见。“美妙之处在于，最终我们将从数据中了解正确的方法是什么。