一年轻蛋白质帮助大脑免疫细胞维持功能

一种与年轻状态相关的蛋白质，似乎能够帮助大脑免疫细胞在衰老过程中维持原有功能表现。小鼠实验表明，组织抑制剂金属蛋白酶‑2（TIMP2）会影响小胶质细胞清除细胞碎片以及调控炎症反应的能力，这揭示了全身衰老因子与大脑健康之间可能存在的关联。

研究人员发现，在小鼠体内，TIMP2可以维持小胶质细胞的正常功能，减轻与炎症相关的衰老性细胞改变。

随着大脑衰老，大脑免疫细胞清除细胞碎片、控制潜在有害反应的能力会有所下降。西奈山伊坎医学院的研究人员发现，和年轻状态相关的蛋白质TIMP2，能够助力大脑固有免疫细胞——小胶质细胞维持更健康的生理功能。

该研究发表于《自然‑通讯》。研究团队发现，敲除TIMP2会使小胶质细胞出现多项与衰老、神经退行性病变相关的特征。与之相反，在老年小鼠的血液中补充TIMP2后，小胶质细胞清除碎片的能力得到提升，同时炎症及其他异常状态相关的分子标志物水平有所下降。

该研究结果有助于理解年轻相关因子如何影响衰老的大脑，同时提示，TIMP2或许能够在生物体衰老过程中，起到维持大脑免疫正常活性的作用。

衰老是目前已知阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病最主要的风险因素，但导致老年大脑更容易罹患疾病的各类生物学改变，尚未被研究人员完全阐明。

小胶质细胞通过清除细胞碎片、维护神经环路、应对损伤来保护大脑健康。然而随着自身衰老，这类细胞的工作效率会降低，并转向会诱发炎症、损害大脑功能的细胞状态。

经TIMP2处理的老年小鼠小胶质细胞图像重建

经TIMP2处理的老年小鼠小胶质细胞图像重建，图中可见溶酶体（绿色）内部存在突触物质（紫色）。

“TIMP2能够促进大脑免疫细胞维持健康功能。”本研究通讯作者、西奈山伊坎医学院罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病研究中心与弗里德曼脑研究所神经科学副教授约瑟夫·M·卡斯特拉诺博士说道。“TIMP2可以增强小胶质细胞清除碎片、抑制异常应激反应的能力，有望修复因衰老而受损的部分小胶质细胞功能。我们此前的研究证实TIMP2可通过细胞外基质调控突触可塑性；而本次结果表明，该因子处于多项大脑正常生理关键过程的交汇节点。”

缺失TIMP2，小胶质细胞会显现衰老特征

为探究TIMP2对健康大脑与衰老大脑中小胶质细胞的作用，研究团队（包括当时在卡斯特拉诺实验室攻读博士的第一作者布列塔尼·赫默博士）对多种小鼠模型开展研究。一部分小鼠全身缺失TIMP2；另一些小鼠则选择性地敲除小胶质细胞或者神经元内的该蛋白。

研究人员利用单核RNA测序分析脑组织的基因表达情况，并结合高端成像技术、功能检测，以及活体微透析技术（用于采集活体大脑内的分子样本）开展综合分析。

敲除TIMP2之后，小胶质细胞出现大量衰老与脑损伤相关特征：细胞活化标志物发生改变，清除细胞碎片的能力减弱，同时出现细胞衰老相关分子特征。活体微透析检测同样显示，缺乏TIMP2时，大脑细胞外环境中炎症、应激相关蛋白的水平有所升高。

TIMP2可提升老年小鼠的碎片清除能力

研究人员继而探究补充TIMP2是否能够逆转部分衰老相关改变。向老年小鼠全身注射TIMP2后发现，小胶质细胞脱离促炎状态，细胞清除碎片的能力得到改善。

上述结果说明，TIMP2参与调控小胶质细胞面对大脑内刺激时的应答模式，既维护利于大脑的神经微环境，又抑制潜在的损伤性反应。同时也提示：和年轻状态相关的全身因子，与衰老大脑固有免疫细胞功能之间，可能存在分子层面的联系。

TIMP2是否对人体有效仍有待验证

“尽管还需要更多研究，但本研究为解析年轻相关因子如何调控大脑衰老通路、年龄相关神经疾病通路提供了新视角，最终有望为治疗方案开发提供参考。”卡斯特拉诺博士补充道。

本研究全部实验基于小鼠完成，还需要进一步研究确认该结论是否适用于人类。科研人员同样需要验证，未来能否以TIMP2或是其调控的信号通路为靶点，干预大脑的衰老相关改变。

Reference: “Youth-associated protein TIMP2 regulates microglial state and function in healthy and aged mice” by Brittany M. Hemmer, Sarah M. Philippi, Ana Catarina Ferreira, Samuele F. Petridis, Annie Phan and Joseph M. Castellano, 12 August 2026, Nature Communications.

支持单位：