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抑郁症的血清素假说还能坚持多久?

已有 870 次阅读 2023-12-5 13:22 |系统分类:海外观察

不了解生物医学内幕的人,经常会惊讶于这样一个事实。就是今天的医学对许多重大疾病的真正生化细节都不了解。少数疾病我们已经很好地确定了细节,特别是某些遗传疾病,特别是因为单个蛋白质失去了功能,例如,囊性纤维化是由于CFTR离子通道缺陷造成的。还有另外一些我们知道很多,但仍然缺少一些关键的见解。II型糖尿病就是其中之一,我们知道糖尿病通常与许多组织中胰岛素敏感性的丧失有关,这非常有意义,但是具体什么导致这些组织对胰岛素的反应降低?这很可能与超重有关,这是该疾病的一个危险因素,但我们仍然没有追踪到确切的机制是什么,以及哪些特定的脂质或脂质代谢物是关键因素,非常有可能是几种同时起作用的。

Serotonin is a common thread linking different classes of antidepressants: Cell Chemical Biology

  • Antidepressants with different modes of action increase basal extracellular serotonin

  • Both Uptake 1 and Uptake 2 inhibition raise serotonin levels

  • Escitalopram induces rapid SERT internalization

  • Ketamine increases serotonin by inhibition of histamine

然后是中枢神经系统,它看起来像一个被扔进马里亚纳海沟的黑匣子。首先,我们真的不了解阿尔茨海默氏症,或许多其他神经退行性疾病。我的意思是,我们知道很多,但还不足以确切地说出是什么原因造成的。然后是认知综合症,如抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症等等,我们真的在细胞或生化基础上根本不了解这些疾病。进入意识、情绪、情感和其他高阶状态的神经元信号网络目前对我们来说就实在太复杂了,而这正是答案可能所在。我们用来形容这些的词语可能涵盖了许多不同但重叠的条件,而且我们缺乏区分它们的工具,这无济于事。

抑郁症是一个有趣的案例。在 19 世纪和 20 世纪,人们当时用来解释抑郁症的原因,现在听起来像是中世纪的东西——他们可能在谈论幽默、瘴气和月球影响等等。但是我们今天所拥有的解释在一百年后听起来不会好得多(至少我希望如此!在20世纪中叶,特定神经递质的发现使许多人陷入了一场连接点的追逐,导致了血清素假说。最粗暴的形式是“抑郁症是由缺乏血清素引起的”,这听起来像是维生素缺乏症,可以通过膳食补充剂治愈。一个更现实的版本是“抑郁症是特定大脑区域基于血清素的信号传导障碍”,但这仍然有很多工作要做。

血清素再摄取抑制剂的出现确实巩固了公众意识中的这种关联。百忧解(氟西汀)是 1980 年代后期第一个引起轰动的药物,如果你不在那个时代,很难夸大那个水花有多大。杂志封面(当时这是一件大事!),社论,各级的大量新闻报道,整本书,在流行文化中到处都是。百忧解的出现一直持续到 1990 年代(可以说还没有消亡——它仍然必须是目前最知名的药物名称之一)。这是一个简单的故事:再摄取抑制剂可以防止血清素被带回分泌神经细胞中,在突触中留下更多的血清素来做更多的信号传导。更多的血清素(或更多的血清素信号传导)=更少的抑郁。对不对?

好吧,和大脑一样,结果变得更加复杂。随着其他SSRI药物上市,很明显,不同的患者对不同的药物可能有不同的反应,尽管这些药物具有相同的一般作用机制。有些患者根本没有反应,或者花了奇怪的很长时间才做出反应,或者一开始反应不大,但后来没有那么多反应,等等。然后是长期的尝试,将抑郁症与这些血清素转运蛋白的变异联系起来,但最终没有成功。对血清素假说的幼稚形式逐渐遭到强烈反对,我肯定以我的小方式参与其中,以它为例,说明人们相信药物作用并非如此。

但没那么快。这篇新论文提醒我们在这方面要谦虚,也可能是二阶提醒要谦虚一点。作者已经提供了许多不同抗抑郁药的实验数据,其中一些(如氯胺酮)被认为通过血清素水平以外的完全不同的机制起作用,即使我们不清楚这些机制到底是什么。他们发现他们每个人的一个共同特征是......细胞外血清素水平升高。可以肯定的是,这是通过几种不同的机制发生的(尤其是氯胺酮,它可能是通过组胺水平的反弹),作者已经非常小心地试图区分这些机制。但最终结果是血清素增加,这很难被忽视。

作者基本上是在证明,试图完全抛弃血清素假说是错误的,任何最终对抑郁症的生化解释都可能具有突出的血清素能特征。我会相应地调整我的公开声明!但实际上,对任何对高级大脑功能的解释说“没那么简单”是不会错的。在未来很长一段时间内,我们将把它作为一个安全的避风港。



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