帕金森病的诊断主要靠病史和临床表现，没有好的实验室诊断方法。最近的研究发现，血液内特定分子可能有助于解决这一困难。我一直有一个疑问是，多年前大家曾经非常追捧的代谢组学研究，认为能寻找到各种可能的疾病特异性分子。为什么很少能真正找到有价值的诊断化合物？而经过传统的非组学所谓钓鱼类研究方法，如本次少数基因突变患者的研究中碰巧发现的分子。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

诊断帕金森病的诊断主要依靠病史、临床症状及体征。根据隐袭起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。对左旋多巴制剂治疗有效则更加支持诊断。常规血、脑脊液检查多无异常。

A blood test for Parkinson’s disease? | Science | AAAS

有极少数人能在该病发生前数年能凭气味判断是否将来会发病，根据对这种罕见现象的研究，有学者建立利用气味提前诊断帕金森病的方法。最近研究发现，帕金森病可能存在血液特异性DNA损伤标志。这一研究或许能建立血液早期诊断帕金森病的方法。人体内细胞虽然都是同源后代，但细胞具有特异性。例如神经元和肌肉细胞存在非常大差异。而神经元也存在各种类型的细胞。导致帕金森病的根源就是多巴胺神经元的坏死。多发性硬化则是包绕神经纤维的少突胶质细胞发生炎症反应和部分坏死。而一型糖尿病则是胰岛素分泌的贝塔细胞。这些细胞损伤或坏死后，一些具有身份特异性的细胞分子会扩散到血液内。对这些分子的识别理论上应该可以作为诊断这些细胞特异性疾病的理想方法。

帕金森病是一种逐渐导致移动困难、震颤的脑部疾病，通常在结束时痴呆，通常很难在其长达数年的进展早期进行诊断。这使得测试实验性治疗具有挑战性，并减缓人们获得现有药物的速度，这些药物不能阻止脑细胞的持续死亡，但会暂时改善许多由此产生的症状。现在，一项使用啮齿动物和来自诊断帕金森病患者的组织的研究表明，在血液样本中发现的DNA损伤提供了一种早期诊断疾病的简单方法。

尽管潜在的测试还需要在临床研究中得到验证，但检测到的DNA损伤加入了最近为帕金森氏症确定的其他生物标志物的“一系列”，并“增加了我们自信地声明一个人是否患有帕金森病的能力，”美国老龄化研究所的神经变性研究员Mark Cookson说，他的资助部门帮助资助了这项新工作， 今天发表在《科学转化医学》上。该研究的作者说，基于研究结果的血液测试也可以帮助患者更早地进行现有治疗，并促进评估新疗法的临床试验。

“这真的很令人兴奋，因为[医生]可以用来在临床症状出现之前检测[帕金森氏症]，”佛罗里达大学的神经科学家Malú Tansey说，他也没有参与这项研究。

帕金森氏症发生在大脑中某些神经元的死亡导致神经递质多巴胺水平下降时，随着时间的推移导致肌肉僵硬、平衡问题、言语和认知问题以及其他症状。这种疾病与环境和遗传因素有关，在美国折磨着多达1万人。

这项新测试建立在帕金森氏症的观察基础上，即经常涉及功能失调的线粒体，即细胞内具有自己DNA的强大细胞器。包括杜克大学医学院神经科学家Laurie Sanders小组在内的几个团队报告说，一些帕金森病患者的脑组织带有线粒体DNA（mtDNA）损伤的迹象。一些研究还发现患者血细胞中有缺陷的线粒体，这表明血液中的mtDNA损伤“可能是大脑中发生的事情的替代品，”桑德斯说。

她的实验室和合作者最近开发了一种新颖的检测方法，可以评估血液样本中受损mtDNA的数量。该测试能够将几组多达约50名帕金森病患者与健康对照受试者区分开来。研究人员还发现，一名确诊的帕金森病患者的血液中的mtDNA损伤水平更高，该患者出生时患有一种罕见的突变形式的名为LRRK2的基因，这会增加患帕金森病的风险。Sanders的团队此前曾将突变与脑组织中的mtDNA损伤联系起来。

最有趣的是，该测试在患有LRRK2疾病促进变体但没有症状的人群中发现了这种损害。桑德斯说，这表明它可以在人们患上严重疾病之前标记他们，甚至可能在超过90%缺乏LRRK2突变或其他帕金森氏症相关突变的情况下。

该测定还可以帮助确定谁可能从靶向LRRK2的实验性帕金森氏症化合物中受益。Sanders的研究小组报告说，在来自帕金森病患者的培养细胞和来自神经毒素诱导疾病的大鼠的神经元中，用该化合物治疗降低了mtDNA损伤的水平。该化合物目前正在进行临床试验，桑德斯表示，她的团队的检测可以表明它是否正在帮助患者。

到目前为止，该测定仅对储存的临床患者血液样本进行了回顾性测试。研究人员需要通过前瞻性试验证明它可以准确，灵敏地检测帕金森氏症的早期。研究人员还需要更好地了解为什么阻断LRRK2似乎可以减少mtDNA损伤，Cookson说。“了解所涉及的机制至关重要，因此我们可以正确理解这种有前途的生物标志物告诉我们有关疾病发病机制的信息，”他说。

mtDNA测试并不是帕金森氏症的唯一候选血液测试。今年早些时候，研究人员报告说，分析脊髓液中一种名为α-突触核蛋白的错误折叠形式的神经蛋白可能已经潜在地诊断出目前545名患者中的88%。研究人员正在对这种蛋白质进行血液测试，已知这种蛋白质会在帕金森氏症患者的大脑中积聚。

但mtDNA和α-突触核蛋白测试“测量的东西略有不同”，可能反映了不同形式的帕金森病，桑德斯说。她设想给怀疑患有帕金森氏症的人进行两项测试。“这可以让我们有能力真正了解这种疾病正在发生的事情，以便我们可以更好地治疗它。

Assessment of heterogeneity among participants in the Parkinson's Progression Markers Initiative cohort using α-synuclein seed amplification: a cross-sectional study - The Lancet Neurology