关于肥胖原因的未解答问题

少吃多动是非常有效的减肥策略，这不仅符合简单的能量守恒逻辑，也被许多人证明短期效果理想。但不幸的是，这种减肥策略的长期效果非常让人沮丧。有效比率非常低。这背后的原因是我们对体重控制，脂肪组织的平衡代谢等关于肥胖原因的了解非常粗浅。最近国际上GLP-1减肥药物的疯狂，其实也说明我们对肥胖了解不够。因为这类药本来不是为减肥而开放，而是作为糖尿病治疗药物。只不过是发现其减肥效果非常好，本质也是减少能量摄取，只是利用激素欺骗我们大脑，让大脑误以为吃饱了，最终产生减肥效果。其基本逻辑仍然是减少能量摄取，只是让我们不在忍受饥饿感的煎熬而已。理论上说，如果停止使用药物，和传统减肥技术一样，仍然会反跳。解决这种问题的最根本策略是我们必需对产生肥胖的内在机制弄清楚。

Unanswered questions about the causes of obesity | Science

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。肥胖度=（实际体重-标准体重）÷标准体重×±100%。肥胖是一个重大的健康问题，已经达到了大流行状态，没有明确的解决方案。在过去的50年里，关于调节体脂已经学到了很多东西。例子包括发现激素瘦素，在成年人中发现产热棕色脂肪组织，阐明大脑中影响饥饿和喂养行为的途径，量化脂肪细胞周转和其中的脂质，鉴定产生罕见但严重肥胖的单个基因，以及发现数千个与体重指数（BMI）个体差异相关的遗传变异。尽管取得了这些进展，但仍有几个关键问题需要回答，以帮助预防和治疗肥胖症。

关于肥胖原因的混淆是基于基因与环境的错误二分法（而不是基因和环境的综合效应）。在任何时候，个体之间肥胖水平的大部分差异都可能是遗传的。但是，随时间的变化主要是由环境驱动的。哪些人因环境变化而沉积最多的脂肪受到两者的影响。

在给定的环境中，成年人的体重通常长期稳定。此外，个人经常通过改变能量消耗和摄入量的组成部分来抵抗体重变化，从而对强加的能量平衡扰动做出反应。通常，体重（和脂肪）在扰动结束后恢复到与扰动之前相似的水平。这可能表明体重在单个设定点（1）附近调节。(这里的意思是，减少能量摄入或增加能量消耗可以减肥，但减肥后会很容易恢复原来体重。这说明体重存在一个调定点，类似体温的调节。)

但如果是这样的话，为什么会有肥胖大流行？严格设定点模型的两种替代方案包括所谓的调节是一种幻觉，因为当个体体重增加时，他们也会增加支出（2），这使他们达到新的平衡（“动态平衡点”）。或者，有两个“控制点”可以阻止人类变得太胖或太瘦，但在这些限制之间几乎没有控制（“双重干预点模型”）（1）。然而，这些替代模型不足以描述整个肥胖现象。

为了开发更全面的模型，有必要了解摄入和支出控制的分子机制。例如，在能量不足期间，饥饿感增加，能量消耗受到抑制。瘦素似乎在这些反应中起主要作用，但不能完全解释它们。人们对过度喂养反应背后的机制知之甚少。啮齿动物研究表明，产热棕色脂肪组织的激活或其他地方徒劳的能量循环可能参与其中，但它们对人类的贡献尚不清楚。可能涉及直接感知总重量的系统（重力稳定器）（3），但分子基础不明确。

单个器官和组织的大小似乎也受到调节。肥胖的人，几乎无一例外，非脂肪部分瘦体重也增加（身体的所有非脂肪部位，包括骨骼肌，骨骼和内脏）（4）。在瘦组织与脂肪组织之间分配能量不平衡所涉及的机制尚未阐明。脂肪组织的质量取决于脂肪细胞中脂肪生成和凋亡之间的平衡以及脂肪生成和脂肪分解之间的平衡，但控制这一点的机制尚不完全清楚。此外，影响脂质在脂肪组织中与非脂肪组织中相对沉积的因素对于了解尤为重要，因为异位脂质沉积似乎与代谢疾病有关。阐明这些控制机制有可能揭示治疗靶点。

身体的营养和能量需求与食物摄入量之间似乎存在平衡。然而，关于如何感知这些需求以及相应的信号如何影响食欲和行为知之甚少。例如，虽然短期运动可能无法可靠地影响食物摄入量（5），但长期运动干预和高活动刺激食物消费（6）。尽管瘦素作为整体身体能量储存的长期循环信号，并在它们萎缩时刺激饥饿感，但其他目前未知的机制似乎通过静息代谢率和无脂肪质量将支出与摄入量联系起来（7）。这些信号的发现可能是调节脂肪储存的重要目标。然而，重要的是要认识到，不同的能量消耗途径（体力活动、休息和体温调节）可能以独立的加法方式相互关联。支出某一方面的增加可能导致其他组成部分的补偿性减少和/或摄入量的变化。操纵能量平衡的不同组成部分的长期和短期后果尚不清楚。

食物摄入和能量消耗由大脑控制。然而，目前还不清楚大脑如何协调饮食行为以响应来自外围和环境的信号。大脑整合来自身体的关于营养和能量需求的信号，以调节食物选择和消耗量。后脑和下丘脑根据肠道和循环激素的信号调节食物摄入量。胰高血糖素样肽1受体激动剂最近在治疗肥胖方面的成功是因为它们以药理剂量参与这些大脑区域。可能还有许多其他大脑区域参与其中。例如，关于支持动机、奖励、习惯形成、认知能力和情绪控制的大脑区域的作用，以及它们如何相互结合并与环境线索相结合以产生总喂养反应的知识较少。（从胰高血糖素样肽1受体激动剂对药物成瘾的作用看，这部分调控也和这种激素存在关系。）

目前尚不清楚环境中的哪些社会和物理因素正在推动肥胖患病率的增加。食物环境中的物理变化可能是肥胖患病率增加的重要因素，但食物中诱发肥胖的最重要因素仍然未知。摄入食物不仅是为了能量，也是为了特定的营养素。如何感知营养素以及控制营养素特异性食欲的信号知之甚少。蛋白质杠杆模型（8）表明蛋白质含量已被过量的碳水化合物和脂肪稀释，从而促进过量的能量摄入以满足身体的蛋白质需求。然而，蛋白质需求的决定因素，蛋白质缺乏和过剩的信号以及控制总蛋白质摄入量的机制尚不清楚。或者，碳水化合物-胰岛素模型（9）表明，食物中高血糖碳水化合物的增加导致胰岛素水平升高，从而驱动脂肪组织脂质积累，从而增加食欲和减少能量消耗。但是，机制仍有待阐明。果糖不会刺激胰岛素，但可能会引发导致脂肪储存的不同机制。

食物的能量密度部分由水和脂肪含量决定，至少在短期内对能量摄入有深远的影响（10）。实验室啮齿动物和食用高脂肪饮食的人类吃的食物较少，但消耗过多的能量。这引发了一些有趣的问题，即为什么高能量密度食物的摄入量如此难以调节，以及高能量密度食物供应的增加在多大程度上促成了大流行。相反，低能量密度替代品的减少可能是一个驱动因素。例如，膳食纤维的能量密度低，其摄入量在过去30年中在美国有所下降。除了降低食物能量密度之外，纤维是否有对饱腹感产生影响从而限制能量摄入的机制？几十年来，超加工食品的供应和销售大幅增加，富含此类食品的饮食促进了更大的能量消耗（11）。目前尚不清楚超加工食品的哪些属性会导致能量摄入过多。某些营养素组合可能是可口的，并影响参与奖励和动机的大脑区域的活动，从而促进其过度消费，但具体机制尚不清楚。无热量甜味剂和现代食品中常见的数千种食品添加剂是否会影响饱腹感和能量摄入也不清楚。

社会因素可能是致胖环境的一个特征，在社会之间和社会内部有所不同，这些因素的分布和影响可能随着时间的推移而改变。肥胖与环境密切相关的是社会逆境，包括贫困，特别是在高收入国家（12）。然而，在低收入和中等收入国家，贫困往往与较低的BMI有关。也许，粮食供应和粮食不安全的结合解释了这种模式，因此尽管粮食供应，但经历粮食不安全的人会变得肥胖。但是，是什么触发了对粮食不安全的看法，以及对它的生理反应是什么，包括增加脂肪储存，仍然未知。慢性压力可能是一个重要因素。此外，这些关系在女性中似乎比男性更突出，并且可能导致女性比男性更频繁地发生肥胖。由于肥胖症患者遭受的耻辱和歧视，这种过程可能会得到加强，从而形成恶性循环。

环境和社会变化也可能影响身体活动。自1950年代以来，美国的职业体力活动有所下降（13），但休闲时间的活动有所增加。自1980年代末以来，美国和欧洲的体力活动导致的能量消耗没有下降（14）。此外，身体活动的能量消耗低不会使个人容易肥胖。虽然肥胖的人不太活跃，但他们在活动上花费的总能量并没有减少。尽管人们经常断言久坐行为的增加是肥胖大流行的主要原因，但这还远未明确，目前的证据并不支持这一结论。

肥胖大流行的环境驱动因素并未导致人群内部和人群之间的肥胖率均匀增加，也可能是因为个体之间的遗传差异。对许多生理和环境因素反应的个体差异有助于肥胖易感性的变化。关于罕见的极端单基因肥胖形式，人们知之甚少，但有数千种与BMI相关的单核苷酸变异（SNV）（15）。然而，关于这些SNV与BMI相关的机制的知识是有限的，这既是因为BMI作为肥胖的衡量标准不足，也是因为遗传变异与表型之间因果机制的不确定性。此外，在胎儿阶段和生命早期，个人完全依赖母亲提供营养。对大鼠和小鼠的研究表明，母体肥胖和饮食可能通过表观遗传机制影响后代对肥胖的易感性（15），但这是否也适用于人类尚不确定。

鉴于肥胖的环境和遗传原因的多样性，过度肥胖的途径有很多。可能存在肥胖的亚型，这可以指导特定的预防和治疗。然而，目前存在许多不确定性，例如如何定义不同的亚型。食物偏好的个体差异是巨大的，但这种差异的基础及其对肥胖发展的影响仍然未知。不同的食物选择是否会导致肠道和常驻微生物群的适应以改变能量吸收效率也不清楚。在一些实验室啮齿动物模型中，吸收效率的差异足以导致脂肪储存的巨大差异，但是否同样适用于人类尚未得到充分研究。肠道微生物群的差异可能与吸收效率有关，并可能对能量平衡的其他方面产生影响。目前尚不清楚肥胖和无肥胖者之间微生物群的差异是否一致且可重复，以及这些差异是肥胖的后果还是原因。

通过在过去50年取得的巨大进步的基础上，对肥胖原因的研究有望成为一个丰富的发现领域，可能对数百万人的生活产生变革。提高我们对环境驱动因素以及这些驱动因素如何与遗传组成相互作用的理解对于未来进入这种严重的医疗状况至关重要。