一项研究表明，向衰老的猴子注射“长寿因子”蛋白质可以改善它们的认知功能。研究结果于7月3日发表在《自然老龄化》上，可能导致神经退行性疾病的新疗法。这是第一次用灵长类动物进行的这种研究。

  Klotho以希腊命运守护神Clotho命名，是天然表达于肾脏、大脑组织的一种蛋白质，以类似于激素的方式在体内循环。Klotho参与多个重要生理学功能功能，包括调控胰岛素信号以及成纤维细胞的生长。随着年龄的增长，这一长寿蛋白会逐渐减少。而且，在长期高压以及阿尔兹海默症、帕金森等神经类疾病发生的情况下，Klotho蛋白水平同样也会降低。之前的研究表明，因突变造成Klotho蛋白高表达可以延长寿命、减缓与年龄相关的认知能力衰退。以小鼠为模型，科学家们证实，klotho蛋白高表达确实能够改善小鼠的认知。该蛋白可以通过谷氨酸受体（NMDA）提高神经元之间突触的连接。

“鉴于灵长类动物和人类之间的遗传和生理相似之处，这可能表明治疗人类认知障碍的潜在应用，”伦敦大学学院英国痴呆症研究所小组的神经学家Marc Busche说。

这种蛋白质以希腊女神Clotho的名字命名，她是命运之一，纺着生命的线。

猴子记忆力测试

该研究涉及测试平均年龄约为22岁的老恒河猴（Macaca mulatta）在单次注射klotho之前和之后的认知能力。为了做到这一点，研究人员使用行为实验来测试空间记忆：猴子必须记住可食用食物的位置，在它被隐藏后，由研究人员放置在几个井中的一个。

该研究的共同作者、加州大学旧金山分校的医生兼研究员Dena Dubal将这项测试比作回忆你把车停在停车场的位置，或者在听到几分钟后记住一系列数字。随着年龄的增长，这些任务变得越来越困难。

接受klotho后，猴子在这些测试中的表现明显更好 - 在注射之前，它们在大约45%的时间内识别出正确的井，而注射后约为60%。这种改善持续了至少两周。与以前涉及小鼠的研究不同，相对低剂量的klotho是有效的。Busche说，这为研究结果增加了复杂性，这表明了一种比以前认为的更微妙的行动模式。

机制不明确

目前尚不清楚注射klotho如何对认知产生这种影响，或者为什么它会持续这么长时间。Klotho本身不能跨越从血液到大脑的屏障，揭示其机制是找到涉及哪些中间体的问题，Dubal解释说。但这项研究“当然给了我们希望”，她说，“现在有非常充分的理由进入人体临床试验”。

特隆赫姆挪威科技大学的神经学家Gøril Rolfseng Grøntvedt同意需要进一步的工作来回答这些问题。Grøntvedt和她的团队以前发现，患有阿尔茨海默氏症的人自然具有较高的klotho水平，往往比那些水平较低的人经历更少的认知障碍。3.

这增加了人为增加klotho可能产生有益效果的可能性。更好地了解蛋白质的作用方式对于实现其临床潜力至关重要，Grøntvedt说。

论文摘要

衰老中的认知功能障碍是一项重大的生物医学挑战。用klotho（一种长寿因素）进行治疗是否可以增强人类相关模型（如非人灵长类动物）的认知能力尚不清楚，并且代表了治疗道路上的主要知识差距。我们在小鼠中验证了klotho蛋白的恒河猴形式，显示它增加了突触可塑性和认知能力。然后我们发现，单次服用低剂量但不是高剂量的klotho增强了老年非人灵长类动物的记忆力。全身性低剂量klotho治疗可能对老年人具有治疗作用。

认知是大脑功能受到衰老和年龄相关疾病（如阿尔茨海默病）侵蚀的高度重视和中心表现。随着世界人口的迅速老龄化，认知缺陷已成为需要有效药物干预的主要生物医学挑战。

Klotho（KL）是一种长寿因素，会随着衰老而下降1，2.提升KL通过转基因过表达增强小鼠的认知功能和急性外周给药.KL（分泌的α-klotho）在从其跨膜形式切割并影响胰岛素后作为激素循环7和成纤维细胞生长因子 （FGF） 信号传导， Wnt9和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能.小鼠KL的全身升高增加了突触可塑性，认知和对衰老，阿尔茨海默氏症和帕金森病相关毒性的神经弹性.值得注意的是，KL的全身给药不会穿过放射自显影测量的血脑屏障和 His-标记的蛋白质研究.研究表明，由于遗传KLOTHO变异或其他原因，KL升高的个体表现出更好的认知，减弱的神经病理学措施或降低衰老和阿尔茨海默病的痴呆风险.

从历史上看，小鼠提供了转化为重要药物的见解，表明它们在发现过程中的重要性;然而，在人类新认知治疗的途径中，对大脑遗传、解剖和功能复杂性增加的动物模型进行额外的研究，例如衰老的非人灵长类动物（NHP），可能被证明是至关重要的。KL治疗是否可以增强老年非人灵长类的认知尚不清楚，并且是一个主要的知识空白。

我们试图测试低剂量、皮下注射KL是否可以与小鼠同时进行。提高老年恒河猴的认知能力，这是一种非人灵长类。使用恒河猴规避了小鼠模型的某些限制，因为它们共享93%28（相对于70%）与人类的系统发育相似性，具有与人类相似或更多的遗传多样性，并表现出复杂的高阶认知功能。像人类一样，恒河猴会经历年龄诱导的认知能力下降和突触变化，没有明显的神经元损失，损害大脑区域，包括海马体29和前额叶皮层 （PFC）30.早期针对衰老，PFC服务于工作记忆等执行功能，并且在恒河猴中，显示出年龄诱导的神经元放电缺陷，调节蛋白激酶 C （PKC） 活性， 神经递质平衡和结构性衰退.

我们的主要目标是测试恒河猴的KL剂量是否可以增强认知能力，该剂量将血清水平提高到人类生命周期中存在的范围，并且与小鼠的治疗有效增加相当。我们的次要目标是探索恒河猴中更高的KL剂量，以测试KL介导的认知益处是否可能是剂量依赖性的。

Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates | Nature Aging

我们首先生成了恒河猴形式的KL蛋白（96%与人类KL同源），并使用小鼠测定法验证了其活性。这是α-klotho蛋白的分泌激素形式（而不是跨膜形式）。我们测试了KL剂量（10μg/kg））先前显示可增加小鼠的突触和认知功能.正如预期的那样，小鼠外周给药后4小时（图。1a），恒河猴KL增强长期增强（LTP），一种突触可塑性（图）。（第1b，c段）。与LTP平行，恒河猴KL，在小鼠外周给药4小时后，在小Y迷宫中增强工作记忆（图）。1d，e）在不改变总运动的情况下（扩展数据图。1）. 总的来说，这些数据表明，恒河猴形式的KL蛋白在小鼠大脑中具有生物活性。