节食不能减肥的秘密GDF15

加生长分化因子15(GDF15)为一种内分泌激素，是TGFβ超家族成员，GDF-GFRAL通路广泛参与了动脉粥样硬化、NASH、癌症、炎症性疾病、肥胖、心肌炎等多种疾病的发病机制，GDF15在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的发病机制中扮演重要角色，也是各药企竞相开发的重要靶点。

最近加拿大学者发现，促进肌肉能量燃烧的激素GDF15信号轴。限制膳食卡路里会导致体重减轻，但随着时间的推移，这些影响会减少，因为为使用能量不足，身体新陈代谢也会减慢。现在证明，一种名为GDF15的激素可以通过激活影响骨骼肌中钙水平的途径来促进能量消耗，从而有希望在节食期间保持体重减轻。

这是以下论文的摘要： Wang, D. et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06249-4 (2023).

问题所在

肥胖影响着全世界超过十亿人，并导致一系列代谢紊乱。限制卡路里摄入量会导致某些人的体重大幅减轻，但随着时间的推移，由于通过热量产生减少能量消耗，这是一种称为适应性产热的过程，限制热量往往会失去其减肥的有效性。尽管已经提出了几种代谢途径来介导能量消耗的减少，但其分子基础尚未解决。有趣的是，一些针对肥胖人群的研究发现，减肥后，骨骼肌在运动中变得更加节能。表明这种组织的变化可能起作用。

GDF15在肝脏和肾脏中高表达，并在所有细胞类型中诱导，以响应线粒体毒素和内质网应激。GDF15首次被确定为巨噬细胞和癌细胞分泌的可溶性因子，后来被证明会诱发恶病质并保护小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。在喂食高脂肪饮食的啮齿动物中，用重组GDF15治疗可减轻体重，减少肝脂肪变性并改善血糖控制。这些减肥效果已被证明需要后脑19更具体地说，GDF15受体GFRAL。在跨越7-10天的短期实验中，载体处理小鼠的配对喂养（热量匹配）表明，GDF15引起的体重减轻是由于食物摄入量减少。重要的是，种系Gdf15-null小鼠，肝脏靶向Gdf15-空小鼠21和种系Gfral-null小鼠当喂食高脂肪饮食时，所有人都有适度增加的食物摄入量和肥胖，支持该途径在调节能量平衡中的生理作用。这些研究得出的概念是，通过GFRAL的GDF15信号减少体重并改善血糖控制，主要是通过抑制食欲，同时对能量消耗的影响最小。

肥胖是由能量摄入和消耗之间的热量失衡引起的。尽管GDF15抑制啮齿动物和非人灵长类动物的能量摄入是众所周知的，在得出结论这是导致减肥的唯一机制之前，需要考虑三个重要的区别。首先也是最重要的是，能量摄入、能量消耗和体重是相互关联的相互依赖的变量，它们相互动态地联系在一起，因为能量摄入的减少和体重减轻都会导致能量消耗的减少22.其次，在Gfral-null小鼠中进行重组GDF15的研究在相对较短的时间内（7-10天），这可能不足以检测与减少能量消耗（即适应性产热）相关的反调节反应，这些反应通常在长时间的热量限制后发生在啮齿动物中。最后，现在认识到在室温（21°C）下饲养的小鼠中进行能量平衡实验，该实验低于啮齿动物的热中性区，刺激交感神经驱动。24.这可能会抑制诱导徒劳循环或通过β肾上腺素能信号通路刺激能量消耗的药物引起的体重减轻25.总的来说，这些研究表明，在研究小鼠的体重减轻和药物干预时，考虑热量摄入、干预持续时间和住房温度之间的相互关系非常重要。

图 GDF15受体结构和GDF15信号的生物功能

为响应癌症、暴露于毒素和线粒体功能障碍等不利状况时，体内激素GDF15的水平会增加。GDF15通过与受体蛋白GFRAL结合促进体重减轻，GFRAL几乎只存在于后脑中。.当给予高脂肪饮食时，高水平的GDF15会减少小鼠的食物摄入量。这种喂养的减少解释了在大多数研究中观察到的体重减轻，其中GDF15水平在短时间内（约两周）在小鼠中人为增加3.然而，对于用GDF15治疗的小鼠与在能量消耗减少发生时长时间接受等效卡路里减少的小鼠相比，没有详细的研究。

与以前的报告一致3，在前两周，我们GDF15治疗的小鼠减轻了与卡路里摄入量相匹配的对照相同的体重。超过2周后，热量限制小鼠的体重减轻趋于稳定，而GDF15处理的小鼠尽管消耗了相同数量的卡路里，体重仍继续减轻（图1a）。GDF15诱导的体重减轻需要GFRAL和β-肾上腺素能受体蛋白，并且与全身能量消耗和脂肪酸氧化的增加有关。令人惊讶的是，能量消耗的增加不是由脂肪组织中产热的变化介导的。相反，它是由骨骼肌中β-肾上腺素能受体活性增加介导的。该信号传导促进钙无效循环，该过程涉及降低钙摄取到肌肉细胞肌质网区室的效率，导致ATP使用和能量消耗增加（图1b）。我们得出结论，GDF15通过GDF15-GFRAL-β-肾上腺素能-受体信号轴防止热量限制期间能量消耗的减少，该信号轴增加了骨骼肌中的钙无效循环。

图1 |激素GDF15促进骨骼肌的体重减轻和能量消耗。 

GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle | Nature (yyttgd.top)

这些数据表明，增加GDF15不仅可以抑制热量摄入，还可以增加能量消耗，从而促进体重减轻。目前对人类肥胖的治疗，包括那些激活GLP1受体蛋白的治疗方法，只能通过抑制食欲来促进减肥。我们的研究结果支持一种有助于解释先前观察结果的机制4涉及GLP1受体和GFRAL激活的联合疗法比单独使用任何一种治疗都能引起更大的体重减轻。这些数据表明，增加骨骼肌中钙的无用循环可以抵消能量消耗的减少，否则体重减轻就会发生。

我们研究最相关的局限性是，我们只检查了GDF15对雄性小鼠骨骼肌体重减轻和钙循环的影响。尽管我们观察到GDF15在雄性和雌性人类参与者的肌肉组织中表达增加与雄性小鼠中观察到的肌肉基因表达的相似变化有关，但尚不清楚能量消耗增加的观察结果是否会转化为人类。

一些节食的人很容易减肥，而另一些人似乎对减肥有抵抗力。未来的研究检查血液中GDF15水平的变化以及骨骼肌中钙的无用循环是否可以解释这些差异，这对于确定我们在小鼠中的发现是否会转化为临床人群至关重要。此外，这些研究可以表明增加GDF15水平和肌肉中的钙徒劳循环是否可以帮助节食时难以减肥的人。— Gregory R. Steinberg在加拿大汉密尔顿的麦克马斯特大学，John R. Speakman在中国深圳的深圳先进技术研究院。