实验动物给我们提供了重要的科学数据，但是某些实验室数据可能不符合自然情况，其中关于行为的数据尤其严重。例如我们常用的学习记忆测试，对应急的反应，药物成瘾的自我给药压杆行为，都是非自然，小鼠并没有进化出操作行为，而逃避被猎取是自然行为。一些科学家进行了这方面的尝试，值得我们学习。

Lab mice go wild: making experiments more natural in order to decode the brain (nature.com)

有了跟踪生物一举一动的技术，神经科学家正在深入了解动物和人类的行为。 

在伦敦一个光线昏暗的实验室里，一只棕色的小鼠探索着一个圆形的桌面，一边四处游荡一边嗅。突然，无声无息地，一个黑色影子出现。在一瞬间，小鼠的大脑随着活动而嗡嗡作响。它中脑的神经元开始放电，感知到潜在捕食者的威胁，相邻区域的一连串活动命令它的身体选择反应：冻结在原地，希望不被发现，或者跑去躲避，在这种情况下，一个红色的醋酸纤维盒子就在附近。

从小鼠角度看，这是生死攸关的场景。但阴影不是由捕食者投下的。相反，这是蒂亚戈·布兰科实验室的神经科学家的工作，他们在杠杆上安装了一个塑料盘，以激发并研究小鼠的逃跑行为。这是一个快速的决策过程，利用感官信息、以前的经验和本能。

伦敦大学学院塞恩斯伯里威康中心的神经科学家布兰科（Branco）想知道在高空滑索上安装一只剥制猫头鹰标本，以创造更逼真的体验。他的同事们有更多的想法——例如，将圆盘切割成翼展形状。“使用无人机 - 那也非常好，”布兰科实验室的研究员达里奥坎帕格纳说。

科学家唤起了小鼠的逃逸反应。（“捕食者”阴影已增强以提高可见性）。

这种设置是一场不断发展的运动的一部分，旨在摆脱神经科学家几十年来用来了解大脑和行为的一些实验室实验。这样的练习——例如训练动物使用杠杆或操纵杆来获得奖励，或者看着它在水迷宫中游泳——已经确立了大脑活动和组织的重要原则。但是他们需要几天到几个月的训练动物来完成特定的、特殊的任务。布兰科说，最终结果就像研究“职业运动员”一样;在混乱、不可预测的现实世界中，大脑的工作方式可能会有所不同。

鼠并没有进化到操作操纵杆。与此同时，许多自然而然的行为 - 例如逃离捕食者，或寻找稀缺的食物或接受配偶 - 对动物来说非常重要，伊利诺伊州芝加哥西北大学的理论神经科学家Ann Kennedy说。她说，它们“对生存至关重要，并且处于选择性压力之下”。通过研究这些自然行为，科学家们希望收集有关大脑和行为的课程，这些课程比以往任何时候都更全面，与日常活动更相关。

随着神经科学家继续使用最新的大脑成像和行为跟踪技术来磨练他们的自然主义设置，他们正在寻找更好，更微妙的方法来使用动物来研究疼痛反应和唐氏综合症和自闭症等疾病。其他人正在重新思考关于侵略和恐惧的流行理论。有些人正在寻找这些方法可以更丰富的人类行为研究的方法，精神病学家Sarah Lisanby说，他是马里兰州贝塞斯达美国国家心理健康研究所（NIMH）转化研究部的负责人。这可能会改变一些精神疾病研究的游戏规则。

“在我们了解个人出现症状时的大脑基础之前，我们将继续无法有效地为他们服务，”Lisanby说，他在过去一年中帮助启动了超过2500万美元的资金用于量化人类和其他动物的自然行为的研究。

该领域的研究人员承认，关于他们的新设置有很多东西需要学习，这种方法的效用是一个悬而未决的问题。“我们真的会通过让动物做它们想做的事来学到更多吗？”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院研究自然主义小鼠行为的神经科学家桑迪普·罗伯特·达塔（Sandeep Robert Datta）问道。“总的来说，我们才刚刚开始。

这种方法从早期的动物行为学家那里得到启发，他们通过详细的日记条目和他们最喜欢的鸟类或昆虫的长期活动日志来研究自然行为。荷兰生物学家尼科·廷伯根（Niko Tinbergen）被认为是动物行为学的创始人之一，他会花几个小时坐在北海沿岸的沙丘上记下对海鸥行为的描述。（他与另外两位科学家一起获得了1973年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他对动物行为学的贡献。

这些生物学家对自然行为进行了一些深入的研究，但“他们从未进入大脑，因为他们不能”，布兰科说。相比之下，能够探索大脑的科学家可以研究的行为调色板有限。

一些团队，如布兰科的团队，正在研究特定行为，同时使用安装在动物头部的电极记录大脑活动。例如，在他的团队的假捕食者实验的楼下，塞恩斯伯里惠康中心的研究人员正在跟踪动物寻找食物。该团队建造了一个竞技场，地板上嵌入了小轮子。当鼠在轮子上挖洞时，谷物颗粒会以科学家选择的速度弹出。目标是重现野外食物来源的可变性。

其他实验室让鼠管自己的事，并记录它们每时每刻所做的事情。即使是看似简单的行为，神经科学家也很有趣，Datta说。“在黑暗中在空桶中奔跑对动物来说是一个重大的认知挑战，”他说。使用3D成像，Datta和他的同事对鼠标肢体语言的“语法”进行了编目，将其分解为简单的模块化动作或“音节”，例如用后腿抬起或摆动头部。1.他们用它来研究不同的刺激或基因操作如何改变行为模式（参见“编目行为”）。

记录、自动跟踪和编目行为时间所需的计算能力和分析技术只是在过去五年中才可用——这得益于机器学习。这启动了该领域。例如，瑞士洛桑联邦理工学院的神经科学家Mackenzie Mathis推出了一个名为DeepLabCut的开源运动跟踪软件包。22018年，已安装500万次。其他类似的软件包也出现了。

“我们有工具可以回答这些关于是什么引起行为的大问题，这对我们是谁至关重要，”Mathis说。“我看不出极限。”

这个年轻的领域已经对动物行为的多样性以及大脑如何创造它产生了一系列见解。

一些发现质疑了长期以来关于动物为什么会这样做的想法。例如，研究人员经常提出，雌性动物的行为因控制月经周期的激素（如雌激素）而变得更加多变。但是，当Datta的团队离开小鼠去探索环境时，研究小组发现，总体而言，雌性行为的可变性小于雄性，雌激素水平对行为几乎没有影响。3.

研究鼠互相争斗导致肯尼迪和她的同事——当时他们是帕萨迪纳加州理工学院神经生物学家大卫安德森实验室的成员——恢复了一种失宠的经典行为学理论。奥地利动物行为学家康拉德·洛伦茨（Konrad Lorenz）与廷伯根分享了1973年诺贝尔奖，他的想法是，攻击性的内在信号会逐渐增强，直到它促使动物采取行动。一些批评者认为该模型过于简单化，缺乏神经生物学基础，也没有考虑到学习。

然而，肯尼迪和她的同事在小鼠身上发现了这一过程的证据。4.当一只小鼠与另一只小鼠相互作用时，下丘脑中的一组神经元逐渐将活动增加到与小鼠行为相关的水平。在低水平下，动物可能会冻结或忽略另一只鼠。但是随着关卡在数十秒内累积，它可能会显示出攻击的迹象，例如试图安装另一只鼠标。在高水平上，鼠开始直接攻击其他人。神经元的功能似乎就像一个用于攻击的音量表盘——更重要的是，鼠之间的水平各不相同，有些生物几乎从不攻击，有些生物很快就会攻击。4.

其他实验完善了以前关于大脑如何控制身体的理论。布兰科说，数十年的研究表明，一个叫做杏仁核的区域控制着恐惧，“所有涉及防御反应的东西都必须涉及杏仁核”。当他的团队观察从捕食者手中逃脱的鼠时，他们发现了一个电路，可以作为从鼠眼睛到大脑后部的捷径，在那里它可以启动逃跑的运动。5.后来，鼠的杏仁核可能会帮助它从经验中学习——但鼠目前不需要这个区域。

一些对自然行为的研究可能已经具有临床意义。纽约市哥伦比亚大学的Ishmail Abdus-Saboor和他的同事使用自然行为的小鼠来研究疼痛，希望比标准模型更好地了解其原因和潜在治疗方法。“如果你去看疼痛医生，那不是因为你坐在家里，有人在有限的区域戳你，”他说。这是因为走路或躺在床上会让你背痛。“我们还没有在动物模型中测量这一点。

2021 年，由新泽西州新不伦瑞克市罗格斯大学的神经科学家 Abdus-Saboor 和 Victoria Abraira 领导的一个团队发表了一份预印本，显示一种常用的抗炎止痛药美洛昔康在标准疼痛测定中测试时似乎效果很好，但当小鼠自发行为时则不然。这表明动物仍然处于疼痛之中，但常规测试缺少一些东西。6.

在这两种设置中，小鼠在爪子中注射引起炎症，然后接受止痛药。在对疼痛敏感性的标准测试中，科学家们对爪子进行了加热，发现小鼠的反应很小，这表明药物正在起作用。

但是，当研究小组观察小鼠自发行为时，他们注意到某些动作，例如养到后腿，仍然存在 - 小鼠仍然表现出疼痛症状。“这是相当挑衅的，有点令人震惊和震惊，”Abdus-Saboor说。自发行为揭示了疼痛反应更复杂的一面，例如受伤的脚可以改变一个人走路的方式。Abdus-Saboor说，也许动物模型没有捕捉到疼痛的全部体验，这可以解释为什么似乎在啮齿动物身上有效的止痛药在人体试验中经常失败。

Abdus-Saboor为美国制药公司礼来（Eli Lilly）和多洛罗经济学（Doloromics）提供咨询，这些公司都在考虑在药物发现中采用自然分析。其他小组也在研究疼痛的自然主义模型。

研究自然行为已经产生了一些有趣的发现 - 但它也可以更广泛地改善神经科学。

在NIMH，神经科学家Yogita Chudasama指导啮齿动物行为核心，这是一个集中设施，帮助美国国立卫生研究院（NIH）的研究人员表征大鼠和小鼠的行为。她的部门正在设置设备，使研究人员能够在很长一段时间内收集有关自发行为的数据，以减少实验中的可变性并使研究结果更加可靠。在一个典型的实验中，动物可能会被从它的笼子里抬出来，带到其他地方观察。但这种新环境可能会影响它的行为方式。长期观察使可能影响动物的变量趋于平缓。此外，人为干扰较少的环境将使啮齿动物的行为比在受限环境中更自然。下一步将是整合大脑活动记录。

研究人员使用3D记录和机器学习来解析不同类型的自发小鼠行为。哈佛医学院神经生物学系达塔实验室

一些使用核心设施的研究人员正在长期监测动物，以比较那些特定基因要么完好无损，要么以破坏其功能的方式突变的动物。由此产生的一些变化可能是微妙的。“我们相信，通过长期观察，我们将看到行为障碍的细微差别，”Chudasama说。

缅因州巴尔港杰克逊实验室的神经遗传学家Vivek Kumar也在寻找改进动物模型的方法。他一直在研究唐氏综合症和自闭症动物模型的行为 - 这些疾病伴随着难以在动物身上复制的认知变化。但是，通过观察运动，这要简单得多，Kumar发现具有与这些条件相关的基因变异的动物表现出步态差异。7.Kumar说，如果这些差异是由与认知变化相同的基因或回路引起的，那么对一个的干预可能会影响另一个。该团队希望使用运动行为测试来筛选数百种化合物对步态的影响。

对自然行为的兴趣正在从动物蔓延到人类，随之而来的是大量的现金。作为其BRAIN计划的一部分，NIH将在2024年和2025年为希望开发跟踪人类行为和大脑活动的系统的研究人员提供2000万美元。“当人们从事复杂的行为时，缺乏大脑在做什么，”Lisanby说，他帮助开发了这个和其他资助机会来支持自然神经科学。

强迫症等人类精神疾病可以在实验室中表现出来，并在扫描仪中研究。但大多数发作都发生在家里，在人们移动时监测大脑活动是一个巨大的挑战。Lisanby希望NIH基金将帮助研究人员开发测量实验室外大脑和行为的工具。这可能包括人们可以在家中佩戴的传感器，以及比目前可用的更好的移动大脑记录设备。

在这样一个新领域，存在很多初期问题。Abdus-Saboor说，很难找到具备所需技能的研究人员。“大多数实验学家没有接受过数学、计算、计算机科学和编码方面的培训。所以我们确实发现了脱节，“他说。去年，他和其他人为杰克逊实验室的研究生和博士后研究人员开设了一门关于量化行为的课程。

许多科学家对这个年轻的领域都有雄心勃勃的计划。包括布兰科在内的许多团队都梦想着追踪不止一只动物，而且时间跨度从数周到数月不等。他们希望了解大脑如何在行为之间进行选择，监控群体的社会动态，甚至研究大脑如何放下记忆或计划未来。为了跟踪多只动物，神经记录需要无线，以防止电缆缠绕，并使用先进的算法来跟踪运动。现有系统在动物相互作用和重叠时可能难以区分它们，特别是如果它们的大小和颜色相似。Mathis希望对动物一生中的小鼠行为进行编目，并利用这些信息创建“数字孪生”小鼠模型作为参考。

研究人员承认，传统方法不会消失。尽管他们对新一波技术感到兴奋，但他们对最新方法可以达到多少目标持现实态度。“这些工具不是魔法。它们只是一副眼镜，“达塔说。“他们帮我们看。”