慢性肾病CKD治疗的曙光

早期筛查和心肾药物组合是预防更多慢性肾病死亡的关键。

 国际糖尿病联合会估计，约有5.37亿成年人患有糖尿病。众所周知，糖尿病和CKD患者患肾衰竭，动脉粥样硬化，心力衰竭和过早死亡的风险很高。“通常没有认识到的是，CKD本身是一种隐藏的威胁，会放大2型糖尿病患者的心血管风险，”印第安纳大学医学院的肾脏学家Rajiv Agarwal说。

CKD是糖尿病的常见并发症，也是许多代谢性疾病的共同常见危害。CKD过去有两个问题，一是症状不显著，容易误诊，二是没有特异性治疗药物，诊断出也没有好药物治疗，只是控制三高。最近的研究发现，高血压药物肾素-血管紧张素系统（RAS）的抑制剂，糖尿病的药物SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂，和非甾体MRA药物，对CKD有治疗作用，虽然作用机制不十分清楚，但给这种越来越流行的慢性病的控制带来希望。
CKD is a hidden threat, but the treatment landscape is evolving (nature.com)

糖尿病造成的微血管和大血管损伤在多个器官中具有类似的影响。葡萄糖能破坏位于肾脏和整个脉管系统结构上的内皮衬里。即使没有糖尿病，肾脏的内皮功能障碍也会增加冠状动脉动脉粥样硬化病变和中风的风险。肾病患者也可能出现高血压和血小板激活，这些血小板更容易聚集，增加心脏病发作风险。

如果CKD不被发现或控制不佳，最终会发展为肾衰竭，需要透析或移植，但前提是患者没有首先死于心血管疾病。

“一个问题是，肾脏疾病非常隐匿，往往无法及时被诊断出来，”拜耳全球临床负责人Meike Brinker说。新诊断患有糖尿病的患者可能已经有肾损伤的早期阶段，即使没有CKD症状。“如果你不测试蛋白尿，就不会知道是否已经有肾脏损害。当症状开始时，几乎为时已晚。”

Brinker说，如果尽早使用保护心脏和肾脏的新疗法，可能会改变这些结果。但是，尽管在开发创新治疗方法和修订国际治疗指南方面取得了进展，对于糖尿病患者的 CKD，患者通常未获得推荐的治疗方法。

“许多患有早期肾病的人会死于心血管疾病，”哥本哈根Steno糖尿病中心的糖尿病学家和研究负责人Peter Rossing说。“我们需要专注于预防肾脏疾病，或者，如果患者已经患有肾脏疾病，在管理过量心血管风险的同时阻止其进展。”

这意味着对糖尿病患者进行更多的筛查，以发现早期肾损伤的迹象，并结合心脏和肾脏保护药物的预防方法。这是一种策略，可以提高临床医生延迟透析，肾移植或心血管死亡的沉默进展的机会。

肾脏筛查的重要性

检测和治疗早期肾脏疾病的一个挑战是缺乏特定的症状。在后期阶段，患者可能出现疲劳、水肿、大量蛋白尿、贫血或心血管症状，如高血压。但这些症状在其他长期疾病中很常见，因此，患者转诊给肾脏科医生往往为时已晚。

尿白蛋白与肌酐比值（UACR）是白蛋白尿的标准测试，这表明肾脏没有正确过滤血液。这是一种广泛可用且直接的测试，但许多医疗保健专业人员使用估计的肾小球滤过率（eGFR）来测量肾功能而不是损伤。即使在生病时，肾脏似乎也能在正常参数范围内发挥作用，因此潜在的肾脏疾病可能在诊断之前就已经进展。

更重要的是，直到最近，医生几乎没有有效和可耐受的选择来防止肾损伤进展，即使它是在早期发现的。

“30到40年来，指南提倡测量糖尿病患者的白蛋白尿以确定他们患肾病的风险，但当时我们没有治疗方法来帮助他们，”Agarwal回忆道。“你会对病人说，'对不起，你得了肾病，我们对此无能为力。田野被卡住了。

然而，近年来，该领域在解开自己方面取得了重大进展。

钠-葡萄糖共转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂 （MRA） 等创新疗法对肾脏和心血管系统均具有保护作用。

不断发展的慢性肾病治疗领域

糖尿病CKD治疗的传统基础是控制（血糖、血脂和血压）三高。但在二十一世纪，药物出现了新的作用机制，为临床医生提供了更新的心肾工具箱。

2013年，一类名为钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的新型药物首次获得美国FDA的批准，用于治疗糖尿病。这些药物阻断肾脏中葡萄糖的重吸收，导致其在尿液中排泄，但在早期试验中出现了意想不到的其他作用。“这些试验对减缓CKD进展有积极的结果，”芝加哥大学医学综合高血压中心主任George Bakris说。“SGLT2抑制剂不仅减缓了心力衰竭的进展，也减少了心力衰竭住院治疗。”

在过去的5年中，CKD治疗领域有了进一步发展。盐皮质激素受体调节电解质和水稳态，在心血管和肾脏疾病的发病机制中起关键作用，成为关键靶点。基于类固醇的盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）可以成功治疗心血管疾病，但有副作用，如高钾血症，限制了它们的使用。2021年7月，拜耳的首个非甾体MRA，即finerenone，获得FDA批准。非甾体类MRA具有肾脏和心血管保护益处，副作用比基于类固醇的MRAs少。

“我们开始研究finerenone在心力衰竭中的应用，但除此之外，我们看到的是蛋白尿的显着减少，这似乎与临床结果的益处有关，”Brinker说。“这促使我们研究CKD空间以及心脏。

另一种正在开发的方法是使用胰高血糖素样肽受体 1 （GLP-1） 激动剂，适用于 2 型糖尿病。这些通过激活胰腺GLP-1受体来增强胰岛素释放，减少胰高血糖素和降低血糖。GLP-1激动剂减少了2型糖尿病患者的心血管事件6并且正在探索其心肾特性。

“肾脏科医生现在需要用心脏病学界的心态，使用治疗的支柱，”Bakris说，指的是心力衰竭患者的标准化药理学方法，在CKD的情况下，三个治疗支柱是肾素-血管紧张素系统（RAS）的抑制剂，SGLT2抑制剂和非甾体MRA。“问题是像我这样的肾脏科医生从未被教导过进行这样思考。

但Bakris认为，随着SGLT2抑制剂，非甾体MRA和GLP-1激动剂的出现，临床医生可以开始混合和匹配这些药物以满足个体患者的需求。

“我们不知道这种心肾保护的单一统一机制是什么；这些药物至少有12种不同的机制起作用，”Bakris解释说。“但我希望医生能使用这些药物，减少一些用于高血压的其他药物，因为这些药物也可以稍微降低血压，并利用它们提供的额外机制来保护心脏和肾脏。

Finerenone的作用方式，可抵消心脏，脉管系统和肾脏中的盐皮质激素受体过度激活，从而降低心血管和肾脏风险。

探索心肾组合疗法

在拜耳，finerenone背后的临床开发团队正在探索其与其他药物的联合使用。“我们正在从安全性和有效性的角度探索同时启动SGLT2抑制剂和finerenone，”Brinker说。“在心脏病学中，治疗通常是一起开始的，或者彼此之后不久开始，现在这在肾脏病学中开始发生，所以生成数据来支持这一点很重要。

拜耳先前的试验针对两个CKD和2型糖尿病患者群体：那些刚刚被诊断出患有肾脏疾病早期并且心血管风险已经增加的患者群体，以及第二个更晚期的疾病人群，目标是预防心血管事件和肾功能下降以及透析需求。该团队现在正在寻求通过对没有糖尿病的CKD患者的研究来建立这一点。

“糖尿病患者心血管风险增加，应定期检查他们的肾功能，”Brinker说。“但更多的人，那些患有高血压或其他心血管危险因素的人，可能已经在某种程度上患有肾脏损伤，其进展放大了他们心脏病发作，中风或心力衰竭的过度风险。

实施治疗标准

为了获得与临床研究类似的益处，需要更广泛地采用临床指南。虽然自2018年以来SGLT抑制剂已被纳入糖尿病和CKD患者的国际治疗指南，但根据在 2022 年7月美国糖尿病协会年会上的海报中展示初步数据，美国只有约7%的患者正在接受这些药物。

事实上，许多糖尿病和CKD患者甚至没有得到第一个治疗支柱，RAS阻滞剂。“有一种感知风险，即RAS抑制剂可能导致肾脏衰退，并且它们与高钾血症有关，但我们知道，即使在晚期肾病患者中，如果你停止这些药物，它弊大于利，”Agarwal说。“第二个问题是，即使在最好的中心，也只有大约一半的患者在测量他们的UACR。

改善治疗的其他障碍因国家而异。在一些地区，药费是一个问题，在另一些地区，与旧的糖尿病药物相比，药物报销是一个问题，和/或筛查的成本或可用性。一些公共卫生机构正在进一步推动改善CKD结果。Rossing指出，在丹麦，卫生系统正在建立一个全国性的网络，用于监测肾脏疾病的筛查和治疗。

Brinker认为，不断增长的心肾工具箱，以及对在肾损伤早期阶段识别患者的关注，可能会改变这种危及生命的疾病的治疗。“我们希望新药能够让人们更多地意识到患者可以更早地接受治疗，并且他们不太可能患心血管疾病和透析，”Brinker说。“从医生和患者的角度来看，这都令人沮丧，但现在有更多的选择来改善这种疾病的治疗。