瑞典Asgard Therapeutics公司正在通过现成的直接细胞重编程平台推动癌症免疫治疗向前发展，该平台将癌细胞转化为诱导有效抗癌免疫的免疫原性树突状细胞。

癌症免疫疗法已证明对某些癌症亚型有效，但由于患者的肿瘤免疫原性差，因此通常无法为患者提供具有临床意义的益处。许多免疫治疗方法的一个主要目标是将这种“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而引发强烈而持续的免疫反应以消除恶性细胞。总部位于瑞典隆德的Asgard Therapeutics正在开发一种通过重新编程肿瘤细胞来加热肿瘤微环境（TME）的新方法，使它们成为专业的抗原呈递树突状细胞（DC），激活细胞毒性T细胞对抗自己。

Asgard的平台技术源于隆德大学的研究，它使用病毒载体传递三个编码转录因子的基因，这些基因重新连接转导细胞内的转录和表观遗传特征.这种重新布线将细胞转变为DC，特别是传统的1型DC（cDC1），可以有效地呈递肿瘤抗原并诱导抗肿瘤免疫反应。该平台是现成的，同时根据每个患者癌症的特定抗原特征诱导个性化的免疫反应（图1）。

当递送到肿瘤中时，Asgard基因递送载体中编码的转录因子能够重新编程肿瘤细胞，将它们转化为功能性cDC，在交叉呈递抗原和诱导抗原特异性T细胞反应方面比其他DC亚型更有效。cDC1s还募集细胞毒性T细胞到肿瘤中，并分泌细胞因子和趋化因子以产生促炎TME，将肿瘤从冷切换到热。

图1 |阿斯加德的直接细胞重编程方法。载体过表达转录因子，将癌细胞重新编程为常规 1 型树突状细胞 （cDC1）。诱导的cDC1呈递MHC负载的肿瘤（新）抗原（1）和共刺激信号（2），并分泌细胞因子和趋化因子（3），诱导多克隆T细胞反应和抗肿瘤免疫（4）。

肿瘤中cDC1的存在对于良好的癌症预后以及对免疫检查点抑制剂（ICIs）的反应非常重要。然而，cDC1s非常罕见，目前没有办法产生用于治疗的cDC1s的纯群体。幸运的是，cDC1s的高功能特化意味着这些细胞中很少需要,肿瘤中大约0.1% ,这有利于实现有效的抗癌免疫。

直接细胞重编程在转录因子表达后3天内诱导转导细胞中的功能性cDC1样特征，并且该过程在9天后完成，没有任何通过干细胞或祖细胞中间体的过渡。虽然cDC1s天然是短暂的，但它们增加了CD8 T细胞对TME的浸润，并在全身水平上产生持久的免疫反应。+

与其他免疫治疗方法相比，体内直接细胞重编程具有多种优势。与需要昂贵且耗时的离体细胞修饰的自体和同种异体细胞疗法相比，它更便宜，更具可扩展性，并且对物流的挑战更少。此外，细胞疗法和基因替代策略需要建立所提供治疗的长期表达和植入。相比之下，体内直接重编程诱导专业抗原呈递的长期影响依赖于免疫记忆，这回避了维持表达或植入的问题。

Asgard已经证实，用选定的转录因子套件直接重编程的细胞概括了天然存在的cDC1的关键特征，这已经在80多种细胞类型中得到证明，包括从活检中取出的人类癌细胞。当重新编程时，癌细胞失去其致瘤潜力，并获得独立于人类癌症起源类型的cDC1特异性表型和转录谱。重要的是，诱导的cDC1显示出抗原呈递（MHC I类和II类）和共刺激分子的强烈上调，以及促炎细胞因子的分泌 - 有效T细胞活化所需的三种信号。此外，诱导的cDC1能够在MHC上加载和呈递自己的内源性肿瘤抗原，捕获肿瘤的异质性并激活幼稚和记忆多克隆T细胞反应。

在同系小鼠模型中，重编程的cDC1能够诱导局部抗肿瘤作用，导致肿瘤中抗原特异性细胞毒性T细胞以及血液和淋巴结中的全身性增加，导致肿瘤生长显着减慢并延长生存期。

Asgard目前正在优化其直接细胞重编程疗法的体内递送，并正在进行研究以证明远隔效应和全身免疫。该公司还在评估细胞重编程与ICI结合的效果。这些研究将为下一阶段改进其化学、制造和控制（CMC）和良好生产规范（GMP）工艺打开大门，同时进行最终剂量范围，安全药理学和良好实验室规范（GLP）毒性研究，为研究性新药（IND）申请做准备。

该公司计划在2025年开始首次人体试验，将黑色素瘤和头颈癌作为优先适应症，因为它们可及肿瘤内给药，高肿瘤突变负荷，对ICI的反应不完全，重编程效率高，市场潜力大。