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为保护自己,卵子降低了能量代谢效率【自然】 精选

已有 4542 次阅读 2022-7-22 08:15 |系统分类:海外观察

 卵子如何保护自己?

这一研究给我们这样的启发:活性氧生成对细胞造成的损伤是确定无疑的,所谓氧化应激真是细胞生存的重要挑战。某些细胞能进化出特殊的代谢方式,用降低能量代谢效率的代价,换取减少活性氧的产生,以维持其长寿命的目的。这种方式和某些生物如乌龟、裸鼹鼠等减少能量代谢效率,获取延长寿命的策略,有异曲同工之妙。这样的策略也给如何减少氧化损伤,获得更好的健康收益,提供思考。强烈的运动对身体健康的作用,但可能有一个担心,就是这种积极的健身方式可能会增加氧化应激导致的不良后果。

 

雌性哺乳动物出生时就有有限的未成熟卵子储备这似乎是一种高风险的进化策略卵子活力需要维持到生物体的生殖生命结束对人来说这个过程40多年这些卵子需要具有避免伤害的特殊能力才能保持产生健康后代的能力。发表在《自然》杂志上的文章写道,Rodríguez-Nuevo等人现在发现了一种特殊的适应性,可能解释了卵子为什么能安全保存这么长时间,这与它们产生能量的方式有关。

细胞能量储存在ATP分子中。大多数ATP是在被称为线粒体的细胞器中通过氧化磷酸化的过程产生的,这个过程涉及到内线粒体膜中的五种蛋白质复合物。复合物IIV组成了一个电子传递链(ETC),它始于复合物I将分子NADH氧化为NAD+,氧化释放电子,从一种复合物传递到复合物,再加上氢离子的泵送,从而在线粒体膜上产生电势。这种线粒体膜电位(MMP)最终通过复合物V驱动ATP合成(1a)。除了少数单细胞生物和寄生植物外,线粒体复合体I-V在大多数动物王国中都高度保守。

不幸的是,氧化磷酸化会带来一些附带损害。不可避免地,一些电子从ETC泄漏,并被氧气接收,产生活性氧(活性氧) -这是一类高度活性的分子,重要生物分子,如RNA,蛋白质和脂质的破坏,在细胞中造成破坏。在卵中,这种类型的损伤可能会阻止卵的正常发育或胚胎的形成。此外,活性氧对细胞核或线粒体DNA的损伤可能导致基因突变,并可能在几代人之间传播。因此,采取极端的、甚至是独特的措施来保护卵子免受活性氧的侵害是有道理的。这正是Rodríguez-Nuevo等人所发现的。

 

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1 卵子和其他细胞的能量生产。a、在体细胞和正在生长的卵子中,细胞器的内膜上有称为线粒体的五种蛋白质复合物,称为复合物I-V复合物III通过NADH分子氧化为NAD+FADH2氧化为FAD2+释放电子(e -)。电子从复合物传递到复合物,并被最终被复合物IV用于促进氧转化为水。电子传递释放的能量导致氢离子穿过线粒体内膜产生电势。这使得复杂的V能够从ADP中产生携带能量的分子ATP

一些电子泄漏(主要来自复合物I),产生活性氧(活性氧),可以破坏细胞。b,卵子可以作为“原始卵母细胞”在生长前的早期阶段存在几十年,必须避免积累活性氧介导的损伤。Rodríguez-Nuevo研究表明早期卵子缺乏复合物IATP的产生通过复合物II释放电子来维持。

 Eggs remodel energy production to protect themselves from harm (jitui.me)

作者注意到,与邻近的支持细胞相比,卵子中的线粒体有些不同细胞器的MMP大大减少。他们研究了人类和非洲爪蟾(Xenopus laevis)的早期卵子(称为原始卵母细胞,在生命的大部分时间里在卵巢中保持静止状态)。这表明原始卵母细胞缺乏任何可检测的活性氧信号。此外,当研究人员人工诱导活性氧时,卵子迅速退化,这表明它们特别容易受到活性氧介导的损伤——这可能表明保护机制发育不良。

这些数据表明,原始卵母细胞具有相对较低的线粒体活性,因此缺乏活性氧(1b)。为了找出这种线粒体状态是如何实现的,Rodríguez-Nuevo和同事用复合物I-V的特异性抑制剂处理非洲爪蟾原始卵母细胞。作者发现,卵在复合物II-V的抑制剂作用下退化,但大多数对复合物I抑制剂鱼藤酮不敏感。这表明原始卵母细胞不需要复合物I来产生ATP,复合物I是产生大部分活性氧的物质。根据这个研究,我们可以将非洲爪蟾作为天生复合物I低活性模式,这将是一种研究线粒体的新的特殊工具 

Rodríguez-Nuevo等研究了原始卵母细胞中线粒体复合物的分子组成和组织。分析表明,早期爪蟾和人类卵细胞中复合体I的相对水平远低于其他细胞类型。伴随而来的是线粒体蛋白酶酶和伴侣蛋白水平的增加——这是一种质量控制机制的组成部分,称为线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),它降解错误折叠的蛋白质,以保护细胞器免受损伤。这些数据表明,在复合物I缺乏的情况下,ETC亚基比例的失衡触发了UPRmt,以支持继续的线粒体功能。然而,对卵子的UPRmt几乎一无所知,因此这将是未来研究的一个途径。

 

如果原始卵母细胞缺乏复合物I,也不能通过葡萄糖代谢产生能量,它们如何产生足够的ATP来维持其活性?幸运的是,复合物II催化FADH2分子氧化为FAD2+,也是电子的入口点。虽然效率较低,但该入口点也产生了足以支持ATP产生的MMP,但不产生大量活性氧

作者发现,一旦原始卵母细胞开始发育,一切都改变了。通过仔细的生化分析,他们证明,虽然复合物I在爪蟾的原始卵母细胞中既不组装也不活跃,但它在正在排卵的更大的、正在生长的卵子中变得活跃。与此同时,生长中的卵子对复合物-I抑制剂变得敏感,复合物- I亚基的表达增加,并开始产生活性氧

在生长中的卵子中组装复合体I的需求可能反映了细胞体积迅速扩大时能量需求的增加。相对于原始卵母细胞在卵巢中停留的较长时间,生长阶段很快,产生损害的时间更有限,这可能是值得的。也许生长中的卵子也会激活对抗活性氧的保护机制。未来,研究控制复合物- i亚基诱导和组装的信号,是否存在伴随的抗活性氧机制上调,以及在生长阶段破坏复合物- i组装是否会在某些情况下导致不育,将是一项有趣的研究。

 

年龄较大的母亲就是这样的一个例子,对于她们来说,卵子生育能力明显下降,这至少部分被认为是源于线粒体。如果这些生长中的卵子缺乏复合物- I组装,ETC的错误操作将导致ATP生成能力的降低和活性氧的增加。为了支持这一观点,高龄母亲的卵子具有高活性氧水平和ATP产生受阻的特点。此外,在衰老的雌性小鼠中,线粒体靶向治疗提高了卵母细胞质量,同时降低了活性氧和提高了ATP的产生。

Rodríguez-Nuevo及其同事的许多研究结论来自爪蟾卵,它们与哺乳动物的卵有不同的生命周期。然而,这种选择是可以理解的,因为非洲爪蟾卵大且数量充足,足以提供生化分析所需的物质量。值得注意的是,作者收集了一些分离的人类原始卵母细胞的信息,发现类似的缺乏复合物IUPRmt的诱导。观察通过消除复合体I来重塑ETC是否为哺乳动物原始卵母细胞发育的普遍特征,以及任何具有长期休眠卵池的生物体,这将是一件有趣的事情。

这项研究提供了细胞在没有复杂I的生理状态下存在的第一个证据,它以一种发育调节的方式这样做,减轻了其对活性氧的脆弱性。这一发现对理解长寿细胞如何在几十年里保持活力具有意义。特别是卵子,这一发现增加了我们对原始卵母细胞如何在两代人之间为细胞核和线粒体DNA提供安全避风港的理解。




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