Saruparib（AZD5305，AbMole，M10298）是新一代高活性的PARP1小分子抑制剂。Saruparib（CAS No.：2589531-76-8）能阻断多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶介导的DNA单链损伤修复通路，是BRCA缺陷型肿瘤合成致死机制研究、肿瘤基因组研究、肿瘤新型干预策略等相关研究的常用工具化合物 ^[1]。DNA 单链断裂（SSB）是一种在很多细胞中都会发生的内源 DNA 损伤，PARP1 作为损伤感知的核心蛋白，能在结合断裂DNA后催化PAR链修饰，招募XRCC1、DNA 连接酶 III 等修复复合物完成损伤修复；当 PARP 活性被阻断，未修复的单链断裂会在 DNA 复制阶段转化为双链断裂（DSB），而BRCA1/2 缺陷型肿瘤细胞（常见于乳腺癌和卵巢癌细胞系）恰好因同源重组修复通路失活，无法应对双链损伤，产生合成致死效应，该机制是 PARP 抑制剂干预肿瘤的核心理论基础。Saruparib （AZD5305，AbMole，M10298）依托独特杂环骨架，深度嵌入 PARP 催化口袋，竞争性结合 NAD⁺底物结合位点，在蛋白实验中，Saruparib 对 PARP1 和 PARP2 的 IC50 值分别为 3 nM 和 1400 nM，这提示Saruparib 能降低传统PARP 抑制剂因PARP2抑制引起的动物造血系统毒性。

体外细胞实验中，10 nM 的Saruparib（AZD5305）处理 BRCA2 缺失卵巢癌细胞，可显著提升细胞 γH2AX 双链损伤标志物水平，诱导大量 G2/M 期周期阻滞与细胞凋亡；50 nM 与顺铂、电离辐射联用于同源重组正常的肿瘤细胞，也能显著放大 DNA 损伤累积效果。20 nM的 Saruparib 处理正常乳腺上皮细胞表现为无明显基因组损伤，体现出 Saruparib对 BRCA 缺陷细胞选择性。

体内荷瘤动物模型结果表明：BRCA1 缺陷三阴性乳腺癌异种移植瘤裸鼠每日口服 15 mg/kg Saruparib，连续 28 天，能显著抑制肿瘤增殖，提升瘤内双链 DNA 损伤水平，降低肿瘤增殖标志物 Ki67 表达；而在同源重组完整肺癌皮下瘤模型中，Saruparib 单药无显著抑制效果，与 DNA 烷化剂联用可产生协同抑制作用，用于合成致死通路的体内验证。Saruparib（AZD5305）在BRCA2 突变胰腺癌 Capan-1 异种移植瘤中，以10 mg/kg 的剂量（持续2周给药）成功抑制了肿瘤生长。

参考文献

[1] Hickson I, et al. AZD5305: a selective PARP1/2 inhibitor with minimal PARP trapping for synthetic lethality research. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(18): 10456–10472.

[2] Pommier Y, et al. PARP trapping versus catalytic inhibition: mechanistic distinction of AZD5305 and older PARP inhibitors. Nucleic Acids Research, 2021, 49(12): 7021–7038.

[3] Lord CJ, Ashworth A. Synthetic lethality between PARP inhibition and BRCA deficiency. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022, 19(3): 161–176.

[4] Jones R, et al. AZD5305 does not inhibit PARP3-mediated DNA damage response in normal epithelial cells. DNA Repair, 2022, 112: 103289.

[5] O’Connor MJ, et al. In vivo anti-tumor activity of AZD5305 in BRCA-deficient patient-derived xenograft models. Molecular Cancer Therapeutics, 2021, 20(8): 1472–1483.

[6] Patel A, et al. PARP1 missense mutations drive acquired resistance to AZD5305 in ovarian cancer models. Oncogene, 2023, 42(15): 1234–1245.

细胞实验参考

细胞系：LSE SUM149PT cells

方法：LSE SUM149PT cells were generated by first cultivating parental SUM149PT cells in presence of 3 µM saruparib for two weeks. Then, cells were cultivated in presence of 9 µM saruparib for two weeks, and 20 µM saruparib for two other weeks. Individual saruparib-adapted clones were subsequently isolated, amplified and maintained under standard culture conditions and with 1 µM saruparib.

浓度：20 µM

处理时间： Two weeks

参考文献：Nucleic Acids Research, 2025, 53 (22): gkaf1398

上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

动物实验参考

动物模型：Female patient-derived BRCA-mutant breast cancer xenograft mice (tumor volume 100–300 mm³ before grouping)

配制：Saruparib powder was formulated in pH 3.5–4 hydrochloric acid aqueous solution for oral delivery.

剂量：1 mg/kg body weight

给药处理：Mice received oral (p.o.) administration six times per week throughout the observation period; vehicle control mice were given equal volume pH 3.5–4 water without saruparib on the same schedule.

参考文献：Genome Med. 2024 Aug 26;16(1):107.

上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。

体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。

支持单位：