Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）是一种高选择性的ATP竞争性蛋白激酶CK2（Casein Kinase 2）小分子抑制剂，在基础科研中被广泛用于解析CK2介导的信号调控网络。Silmitasertib（CAS No.：1009820-21-6）的作用机理是通过特异性结合CK2的催化亚基，阻断其对下游底物（如ACC、SALL2、SLC16A3、ECE-1c、cortactin T24位点）的磷酸化修饰，进而干扰Akt(ser129)/GSK-3β(ser9)/Wnt/β-catenin、NF-κB、STAT3及mTORC1等关键通路活性，并诱导细胞死亡、G2/M期阻滞或凋亡。

在细胞模型研究中，Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）在多种人源癌细胞系中展现显著效应：在结肠癌SW480、HCT116细胞中抑制集落形成并触发带有Rab7/LAMP2标记的巨泡化细胞死亡[1]；在头颈鳞癌CAL27、FaDu等细胞系中以1–10 μM剂量抑制集体侵袭及Cortactin-Arp2/3互作；在胆管癌HuCCT1（KRAS突变）与TFK-1细胞中分别以5–20 μM诱导巨胞饮体形成或凋亡[2]；在胰腺癌PANC-1等10种PDAC细胞系中与Dinaciclib（SCH727965）联用增强了抗增殖效果；Silmitasertib在KRAS(G12C）突变肺癌H1299、A549细胞中以1–5 μM的浓度抑制Wnt通路[3]。

动物实验方面，Silmitasertib（CX-4945）在免疫缺陷小鼠荷瘤模型中，以50–100 mg/kg（每日两次，口服）剂量显著抑制头颈鳞癌原位肿瘤侵袭、胆管癌HuCCT-1异种移植物生长[2]。Silmitasertib（CX-4945）还在亨廷顿病转基因小鼠中以30 mg/kg（腹腔注射）改善小鼠运动功能并减少突变Htt聚集[4]。此外，Silmitasertib在脓毒症C57BL/6小鼠模型中以10 mg/kg（腹腔注射）缓解炎症风暴并延长小鼠生存期[5]。Silmitasertib还可调控细胞的代谢，例如在3T3-L1前脂肪细胞中显著抑制脂肪生成并促进脂解[6]。

范例详解

Scientific reports 2017, 7 (1), 17569

AbMole的Silmitasertib（CX-4945，AbMole，M1861）被实验人员用于处理3T3-L1小鼠脂肪细胞系，目的是抑制CK2激酶活性，研究CK2对胰岛素信号通路的影响。结果显示在2.5 μM 的CX-4945预处理1小时后，CX-4945有效抑制了葡萄糖的摄取。并且CX-4945抑制了胰岛素诱导的Akt磷酸化（Thr308和Ser473）及其下游底物的磷酸化，减少了GLUT4（葡萄糖转运蛋白）向细胞膜的转运。

图 1. CK2 inhibition reduces insulin-dependent glucose uptake by counteracting Akt signaling and GLUT4 translocation in 3T3-L1 adipocytes[7].

参考文献及鸣谢

[1] Silva-Pavez, E.; Villar, P.; Trigo, C.; et al. CK2 inhibition with silmitasertib promotes methuosis-like cell death associated to catastrophic massive vacuolization of colorectal cancer cells. Cell death & disease 2019, 10 (2), 73.

[2] Wang, S.; Yadav, A. K.; Han, J. Y.; et al. Anti-Growth, Anti-Angiogenic, and Pro-Apoptotic Effects by CX-4945, an Inhibitor of Casein Kinase 2, on HuCCT-1 Human Cholangiocarcinoma Cells via Control of Caspase-9/3, DR-4, STAT-3/STAT-5, Mcl-1, eIF-2alpha, and HIF-1alpha. International journal of molecular sciences 2022, 23 (11).

[3] Almarza, C.; Villalobos-Nova, K.; Toro, M. A.; et al. Cisplatin-resistance and aggressiveness are enhanced by a highly stable endothelin-converting enzyme-1c in lung cancer cells. Biological research 2024, 57 (1), 74.

[4] Pelzel, R. J.; Herbst, M.; Rozema, N. B.; et al. Silmitasertib, an FDA-designated orphan CK2 inhibitor, ameliorates neuropathology and motor dysfunction in a Huntington's disease mouse model. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2026, e00859.

[5] Ferreira Alves, G.; Aimaretti, E.; da Silveira Hahmeyer, M. L.; et al. Pharmacological inhibition of CK2 by silmitasertib mitigates sepsis-induced circulatory collapse, thus improving septic outcomes in mice. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 2024, 178, 117191.

[6] Yadav, A. K.; Jang, B. C. Anti-adipogenic and Pro-lipolytic Effects on 3T3-L1 Preadipocytes by CX-4945, an Inhibitor of Casein Kinase 2. International journal of molecular sciences 2022, 23 (13).

[7] Borgo, C.; Milan, G.; Favaretto, F.; et al. CK2 modulates adipocyte insulin-signaling and is up-regulated in human obesity. Scientific reports 2017, 7 (1), 17569.

动物实验参考

动物模型：PC3 tumor bearing mouse

配制：25 mM NaH2PO4 buffer

剂量：25, 50 and 75 mg/kg

给药处理：Oral gavage

参考文献：Mol Cell Biochem. 2011 Oct;356(1-2):37-43.

* 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。切勿一次性将产品全部溶解。建议制定动物给药及实验方案时，尽量参考已发表的相关实验文献（溶剂种类及配比众多，简单地溶解目的化合物，并不能解决动物给药依从性、体内生物利用度、组织分布等相关问题，未必能保证目的化合物在动物体内充分发挥生物学效用）。