Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）作为一种经典的DNA 烷化剂，因其独特的化学结构和作用机制，在科研领域具有重要价值。它能够与 DNA 形成交联，干扰 DNA 的复制和转录过程，进而影响细胞的生长和增殖。

一、Cisplatin作用机制和衍生物

Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）进入细胞后，可与 DNA 的鸟嘌呤和腺嘌呤残基形成单链或双链交联，导致 DNA 结构扭曲和功能障碍。这种异常变化会激活细胞内的DNA损伤响应通路，如 p53 信号通路，进而诱导细胞周期阻滞和Caspase依赖的凋亡。在某些细胞系中（如非小细胞肺癌NSCLC），Cisplatin 还可通过线粒体途径诱导细胞凋亡，它能够增加线粒体膜通透性，释放细胞色素 C，激活 caspase-9，进而启动 caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。有研究表明，Cisplatin 还可以诱导细胞产生活性氧（ROS），过量的 ROS 会攻击细胞内的生物大分子，如脂质、蛋白质和 DNA 等，导致细胞凋亡或者坏死^[1]。

图1. Cisplatin的作用机理^[1]

Cisplatin（CPDC，AbMole，M2223）作为第一种金属基肿瘤抑制剂，在其被开发出来后衍生了一系列的类似物，例如Carboplatin（AbMole，M2288）、Oxaliplatin（AbMole，M2290）、Lobaplatin（AbMole，M9649）。这些衍生在某些方面具有独特的优势，例如Carboplatin与Cisplatin相比，Carboplatin用1,1-环丁二羧酸根替代了Cisplatin中的两个氯离子，属于氨类配体改变的衍生物，体外研究表明在等效剂量下与Cisplatin形成相同的反应产物。Carboplatin的稳定性相较于 Cisplatin有所提高，但其与DNA结合的动力学更慢。Carboplatin的优势在于对动物模型中的肾脏毒性较小。Cisplatin家族成员较多，实验人员可以根据实验对象、实验目的等选择合适的Cisplatin及其衍生物。

图2.Chemical structures of selected platinum drugs: A-cisplatin; B-carboplatin; C-oxaliplatin; D-ormaplatin; E-enloplatin

二、研究应用

1. 肿瘤抑制研究

Cisplatin（Cisplatinum，AbMole，M2223） 广泛用于多种肿瘤细胞的研究。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞系中，Cisplatin 能够显著抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。例如在对MCF-7细胞的研究中，Cisplatin表现出显著的细胞活力抑制作用，随着Cisplatin浓度的增加，MCF-7细胞的活力逐渐降低^{[2, 3]}。

2. Cisplatin与抑制剂或单抗联用研究

Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）常与Paclitaxel（AbMole，M1970）、Doxorubicin（AbMole，M1969）、Gemcitabine（AbMole，M5680）等细胞周期抑制剂联用以发挥更好的效果，能有效阻止多种肿瘤细胞的复制和分裂。最近也有研究表明Cisplatin和维生素 D类似物之间也存在表现良好的协同关系，例如经骨化三醇（Calcitriol，AbMole，M2174）处理的HL-60对Cisplatin具有更好的敏感性，其机制涉及p21、E-钙粘蛋白、c-Jun N末端激酶（JNK）的表达调控^[1]。

Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）也与肿瘤的免疫清除之间存在协同，Cisplatin在引发肿瘤细胞死亡后，可以在体内释放肿瘤相关抗原，经树突状细胞（DC）将抗原呈递给T细胞后，可激活T细胞以清除肿瘤细胞。Cisplatin再结合Pembrolizumab（AbMole，M6102）或者Atezolizumab（AbMole，M6101）等抗PD-1/PD-L1信号轴的人源化单抗后，可以增加免疫细胞的浸润，以及改变肿瘤微环境的性质，使其从免疫抑制的“冷”肿瘤转变为免疫激活的“热”肿瘤。

三、范例详解

1. J Immunother Cancer. 2022 Oct;10(10):e005270

上述文章的核心内容是研究CUL3（Cullin 3）和SPOP（Speckle type POZ protein）复合体对卵巢癌细胞（SKOV3）的免疫逃逸和对抑制剂敏感性的调控作用。研究发现，CUL3/SPOP复合体通过降解PD-L1蛋白，抑制卵巢癌细胞的免疫逃逸，并增强对Cisplatin的敏感性。在实验设计中，科研人员选择了AbMole的Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）用于评估CUL3和PD-L1在卵巢癌抑制中的作用^[4]。

图3. Decreased CUL3 reduced chemotherapy sensitivity of tumor-bearing mice to cisplatin by stabilizing the expression of PD-L1 protein^[4]

2. Free Radic Biol Med. 2023 Nov 1;208:587-601

上述文章主要研究Cisplatin在膀胱癌中的作用，以及CAB39蛋白如何通过LKB1/AMPK/LC3通路促进膀胱癌细胞对Cisplatin的耐受性。研究通过建立Cisplatin耐受的膀胱癌细胞系（UMUC3r、T24r和J82r），并分析这些细胞系与亲本细胞系之间的蛋白质组学差异，揭示了CAB39在Cisplatin耐药中的关键作用。在这篇文章中，科研人员使用了由AbMole提供的Cisplatin（顺铂，AbMole，M2223）用于上述实验^[5]。

图4. Changes in the biological behavior of drug-resistant cell lines^[5]

3. Cell Death Discov. 2023 Jul 25;9(1):259

在动物实验中，Cisplatin可能会造成动物的肾脏功能下降和急性肾脏损伤（AKI）。上述文章中，科研人员报道了一种名为四硫钼酸铵（TM）的化合物，可以抑制Cisplatin诱导的AKI。实验人员还证实了TM具有较强的抗氧化活性，并且TM对AKI的抑制涉及到 NRF2通路的激活。科研人员在实验中使用了由AbMole提供的Cisplatin（CDDP，AbMole，M2223）^[6]。

图5. TM treatment ameliorates cisplatin-induced acute kidney injury in mice^[6]

参考文献

[1] S. Dasari, P. B. Tchounwou, Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action, European journal of pharmacology 740 (2014) 364-78.

[2] N. T. Nguyen, N. N. T. Nguyen, N. T. N. Tran, et al., Synergic Activity Against MCF-7 Breast Cancer Cell Growth of Nanocurcumin-Encapsulated and Cisplatin-Complexed Nanogels, Molecules (Basel, Switzerland) 23(12) (2018).

[3] A. Ruiz-Silvestre, A. Garcia-Venzor, G. Ceballos-Cancino, et al., Transcriptomic Changes in Cisplatin-Resistant MCF-7 Cells, International journal of molecular sciences 25(7) (2024).

[4] M. Dong, M. Qian, Z. Ruan, CUL3/SPOP complex prevents immune escape and enhances chemotherapy sensitivity of ovarian cancer cells through degradation of PD-L1 protein, Journal for immunotherapy of cancer 10(10) (2022).

[5] Dongyang Gao, Runchang Wang, Yuwen Gong, et al., CAB39 promotes cisplatin resistance in bladder cancer via the LKB1-AMPK-LC3 pathway, Free Radical Biology and Medicine 208 (2023) 587-601.

[6] H. Qi, H. Shi, M. Yan, et al., Ammonium tetrathiomolybdate relieves oxidative stress in cisplatin-induced acute kidney injury via NRF2 signaling pathway, Cell death discovery 9(1) (2023) 259.