博文

诺华折戟，Lp(a)赛道要重估了吗？

已有 265 次阅读 2026-9-8 08:00 |系统分类:科研笔记

诺华折戟，Lp(a)赛道要重估了吗？

本文同步发表于微信公众号：凤凰涅槃之路

9月4日，诺华宣布，pelacarsen 的III期心血管结局研究 Lp(a)HORIZON 未达到主要终点。该研究纳入8,323名 Lp(a)升高且已确诊心血管疾病的患者。Pelacarsen 确实降低了 Lp(a)，但没有显著减少心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和紧急冠脉血运重建这一复合终点。

这次失败的意义远超一个药物本身。Lp(a)过去几年之所以成为心血管领域最受关注的新靶点之一，很大程度上来自强遗传学证据、庞大的患者群体和明确的未满足需求。如今第一个真正验证心血管结局的III期试验失败，市场必须重新回答一个问题：降低 Lp(a)，到底能不能真正减少心血管事件？

一、Lp(a)：一个曾经近乎完美的靶点故事

Lp(a)即脂蛋白(a)，结构类似脂蛋白脂肪酶(Lipoprotein Lipase, LDL)，但额外携带 apo(a)。与 LDL 不同，Lp(a)水平主要由 LPA基因决定，饮食、运动和减重对它影响有限。全球约五分之一人口存在 Lp(a)升高，而流行病学、遗传学和孟德尔随机化研究长期支持其与冠心病、心肌梗死及主动脉瓣狭窄之间存在因果联系。诺华也指出，目前全球约20%人口受到 Lp(a)升高影响，且尚无专门靶向 Lp(a)获批的治疗。这让 Lp(a)具备了一个非常吸引资本的组合：遗传学证据强、患者规模大、现有治疗不足，而且可以通过RNA药物直接干预。因此过去几年，ASO、siRNA和口服小分子三条路线同时进入竞争，诺华、安进、礼来等大型药企纷纷押注。

二、pelacarsen为何如此关键

Pelacarsen 是一款反义寡核苷酸药物，通过抑制肝脏中的 LPA mRNA，减少 apo(a)合成，从而降低 Lp(a)形成。此前II期数据已经证明，这种机制能够明显降低血液中的 Lp(a)，也因此推动其进入大型III期心血管结局试验。但 Lp(a)HORIZON 真正重要的地方，不是再次证明“药能把指标降下来”，而是第一次试图回答：这种生物标志物变化能否转化成真实临床获益。

答案目前是否定的。患者接受 pelacarsen 后 Lp(a)下降，但主要心血管终点并未显著改善。由于完整数据尚未公布，现在还无法判断失败究竟来自药物本身、降幅不足、患者选择、随访时间，还是 Lp(a)降低对晚期心血管疾病的影响本身有限。这也是为什么现在还不能简单宣布“Lp(a)靶点失败”。

三、问题可能不只是靶点，而是“降多少、何时降”

遗传学证据和药物临床试验回答的其实不是完全相同的问题。遗传学研究观察的是一个人几十年的 Lp(a)暴露，而药物试验通常是在患者已经形成动脉粥样硬化之后才开始干预。

这意味着，即使 Lp(a)确实参与疾病发生，也不代表在疾病已经发展多年后，把它降低几年就一定能够逆转风险。Pelacarsen 的降幅也值得关注。下一代 siRNA 的 Lp(a)抑制通常更深、更持久。安进 olpasiran 和礼来 lepodisiran 在此前研究中都显示出超过90%的降幅，因此行业目前一个核心悬念是：Lp(a)降低是否存在一个真正影响临床结局的“深度阈值”？如果未来更深的抑制能够改善结局，那么 pelacarsen 更可能是“分子失败”；如果不同技术路线在多个大型研究中都无法降低事件率，才更接近“靶点假说失败”。

四、安进和礼来接过验证棒

安进的 olpasiran 是目前最重要的后续项目之一。其III期 OCEAN(a)-Outcomes 已入组约7,300名患者，主要针对已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防人群，继续直接检验降低 Lp(a)能否减少重大心血管事件。礼来的布局则更加激进。其 siRNA 药物 lepodisiran 正在进行III期 ACCLAIM-Lp(a)，计划纳入约17,300人，研究持续至2029年。与 pelacarsen 不同，这项研究不仅覆盖已有心血管疾病的患者，也纳入尚未发生心血管事件、但属于高风险的人群。这个设计非常重要，因为它实际上在检验另一种可能：Lp(a)也许更适合早期干预，而不是在疾病已经形成后再处理。礼来还拥有口服小分子 muvalaplin。它不通过降低 LPA mRNA，而是阻止 apo(a)与 apoB100结合，从而抑制 Lp(a)颗粒形成。这意味着未来 Lp(a)赛道不仅是不同公司之间的竞争，也是 ASO、siRNA与口服小分子三种技术路线之间的验证。

五、赛道进入重新定价阶段

Pelacarsen 的失败至少改变了一件事：过去市场对 Lp(a)资产的估值中，隐含着一个很强的假设: 遗传学如此扎实，最终临床成功只是时间问题。现在这个假设已经不再成立。对于二级市场，后续 Lp(a)资产需要更高的临床风险折价；对于一级市场，判断早期项目时也不能再只看“能否降低 Lp(a)”。真正应该比较的是：降幅有多深、持续多久、给药频率如何、治疗人群是谁，以及这个项目为什么有理由解决 pelacarsen 没有解决的问题。这也是新药投资中一个非常典型的教训：biomarker成功不是临床成功，遗传学验证也不是药物验证。过去心血管药物开发已经多次出现类似情况。CETP抑制剂曾经能够显著改善 HDL、LDL 等指标，却未能稳定转化为心血管结局获益。Lp(a)HORIZON 再一次提醒市场，从漂亮的生物学逻辑到真正改变患者结局，中间仍隔着大型随机对照试验。

六、凤凰涅槃观察：真正的比赛刚刚开始

Lp(a)HORIZON 并没有终结 Lp(a)赛道，但它终结了一个过于简单的故事：“遗传学强 + biomarker降得漂亮 = 临床大概率成功。”

未来几年，这条赛道真正要回答的已经不是谁能把 Lp(a)从100降到10，而是谁能够证明这种降低最终减少心梗、卒中和死亡。安进、礼来接下来的大型结局研究，将决定这究竟是 pelacarsen 一个分子的失败，还是整个 Lp(a)药物干预假说需要被重新定义。对投资人而言，Lp(a)没有失去价值，但已经从一个“高确定性靶点”，进入了真正需要临床数据定价的阶段。

项目交流

作者目前参与生物医药领域的风险投资，并担任 Venture Scout，持续关注创新药、生物技术平台及具备产业转化潜力的早期项目。对于正在融资的生物医药初创公司，以及来自高校和科研机构、处于早期转化阶段的创新技术，均欢迎交流与对接。如有新药 BD 出海、跨境交易、法律尽调及战略支持等需求，也欢迎联系。

LuciaEmail：Lucia0620@hotmail.com

往期推荐

从体外制造到体内编程：CAR-T正在进入下一阶段

GSK近13亿美元押注和黄医药：KRAS抑制剂被装进了抗体偶联药

偶联药进入XDC时代，全球创新力量9月无锡集结

15.3亿美元！罗氏为什么看中了先声再明这款三特异抗体？

礼来28.75亿美元押注“精准清除自身抗体”

Flagship又出手：3500万美元押注“暗蛋白组+AI”

默克联手莫德纳，癌症疫苗三期结果如何？

当风投变成银行家：谁还愿意赌下一个新药？

两款心脏病新药，打起了专利战

33岁从零学医，40岁博士毕业：我的八年医学之路