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从体外制造到体内编程：CAR-T正在进入下一阶段
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从体外制造到体内编程：CAR-T正在进入下一阶段
作者：刘玉娥 Lucia
本文同步发表于微信公众号：凤凰涅槃之路
传统CAR-T最大的限制，可能从来都不是疗效，而是它本质上仍然是一种高度定制化的制造产品：采血、白细胞分离、体外基因改造、扩增、质检、清淋预处理、回输，每一步都意味着成本、时间和产能约束。从采血到回输的vein-to-vein时间通常要三到五周，制造失败时有发生，产能被锁死在少数几个有资质的中心，这套流程天然地把CAR-T限制成了一种少数患者才能用上的重资产治疗。
体内CAR-T跳过体外制造这一整套流程，直接在患者体内把T细胞变成CAR-T。Nature Reviews Drug Discovery（NRDD）今年8月的一篇产业分析，把消除体外加工和复杂物流列为这条技术路线的核心价值所在。Nature Medicine上一篇综述则把CAR细胞疗法的战场从肿瘤彻底延伸到了自身免疫病，提出了"免疫重启"的概念；就在这篇综述发表后不久，Nature Medicine又发表了首个CD19 CAR-T治疗难治性类风湿关节炎的I期临床数据。三篇文章放在一起看，讲的其实是同一件事：如果CAR-T能像一针生物药一样被直接给药，细胞治疗的商业模式会被彻底改写。
一、CAR-T真正的瓶颈，正在从疗效转向制造
自体CAR-T的现实限制早已不是秘密：漫长的vein-to-vein等待时间意味着病情进展快的患者可能等不到细胞回输；制造失败率不是零，尤其在体质较差的患者身上；中心化生产意味着产能扩张受限于设施数量，而不是市场需求；每一批产品都是独一无二的，质检和放行流程复杂且昂贵。这套模式在血液肿瘤这种患者数量相对有限、单价可以支撑几十万美元的领域勉强跑通，但一旦想把CAR-T往患病人数大得多的慢病、自身免疫病方向推，这套制造逻辑会直接变成规模化的天花板。如果CAR-T能够跳过体外制造，直接以一针生物药的形式给药，整个产业的成本结构和商业模式都会被重新定义。这正是体内CAR-T过去两年吸引超过180亿美元交易金额的根本原因。
二、体内CAR-T到底在做什么
体内CAR-T要解决的核心问题可以浓缩成两件事：靶向和基因载荷，也就是如何把编码CAR的遗传信息精准地送进患者体内的T细胞里，而不是像体外CAR-T那样先把细胞拿出来。
目前的主要技术路线包括：靶向慢病毒载体、靶向脂质纳米颗粒（LNP）、基于mRNA的瞬时编程、DNA整合系统，以及其他工程化的病毒和非病毒递送方式。这些路线可以归为两大类：整合型系统把CAR基因永久写入细胞基因组，非整合型系统则让CAR的表达是瞬时的、可调控的。NRDD的分析明确指出，病毒学、RNA药物和纳米技术这三条技术曲线近些年的同步成熟，正是体内CAR-T这一轮重新兴起的关键推动力。
三、为什么是2026年
体内CAR-T的概念并不新，真正的变化是几个条件在这个时间点同时成熟了。
第一，靶向递送技术终于开始系统性解决"把载荷精准送到哪一种细胞"这个老大难问题。
第二，mRNA和LNP技术经过疫苗时代的大规模验证，积累出了可以工程化复用的递送能力。
第三，也是最关键的一点，CAR-T本身作为一种治疗机制的临床价值早已被反复验证，体内CAR-T不需要重新证明CAR这套生物学逻辑是否成立，它要做的只是重构制造和递送的方式。
这是一个典型的"已验证生物学加新型递送方式"的组合：生物学风险已经很低，剩下的主要是工程问题，这也是为什么资本在过去两年愿意快速涌入这条赛道。
具体到管线数据上，超过100家公司、140多个在研资产已经覆盖临床前到临床阶段。在已经进入临床的资产里，整合型技术占64%，慢病毒是绝对主流（临床阶段100%，临床前阶段81%）；而在临床前阶段，非整合型技术反而占到58%，其中LNP搭载mRNA最常见（临床阶段75%，临床前阶段51%），环状RNA紧随其后（临床阶段19%，临床前阶段27%）。这个分布说明行业正在系统性地往更安全、更可调的方向探索，只是这批探索大多还没有走到临床。
适应症上，临床阶段项目62%用于肿瘤（主要是多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤），30%用于自身免疫病（主要是狼疮），8%同时布局两个方向。靶点上CD19依然一家独大，45%的资产单独靶向CD19，另有17%采用CD19联合BCMA或CD20的双靶点构建。一个更早期的新方向是纤维化，目前有4个临床前资产在布局，靶点是uPAR或FAP，思路是直接清除活化的成纤维细胞。
地缘格局上，中国是当下的临床转化引擎：82%的临床阶段资产、57%的临床前资产来自中国团队，并且在慢病毒（57%）和LNP-mRNA（71%）这两条最成熟的路线上都占据主导，同时也主导了自身免疫病（75%）和纤维化（100%）这两个更新的方向。美国排在第二位，在早期阶段（29%的临床前资产）和更前沿的LNP-环状RNA平台（占该类别资产的54%）上存在感更强。
整合型系统的临床数据已经显现出令人鼓舞的信号，包括早期观察到的100%微小残留病阴性应答和更高剂量组100%的总体缓解率，但插入突变、载体相关免疫激活、抗载体免疫反应这几个风险仍然悬而未决，更适合肿瘤这种能够承受一定风险、且对持久应答要求高的场景。非整合型系统里，LNP-mRNA制造更简单、成本更低，原则上支持重复给药，这对自身免疫病特别有价值，因为可以通过一过性、彻底的B细胞清除实现免疫系统的"重启"，也是为什么73%的自身免疫病体内CAR-T项目选择了非整合型路线。监管层面，基因编辑类产品需要评估脱靶和意外的靶上改变，整合型载体产品则通常需要长达15年的长期随访，这些都会实际影响商业化节奏。
四、真正的竞争，正在从"谁能做出CAR"转向"谁能精准编程体内免疫细胞"
如果说体外CAR-T时代的竞争核心是CAR 结构本身的设计，也就是靶点选择、共刺激结构域、scFv亲和力，那体内CAR-T时代的竞争维度正在系统性地扩展。真正决定一个平台能不能跑出来的指标，正在变成：细胞类型特异性、转导效率、脱靶转导、载荷的表达持久性、免疫原性、能否支持重复给药、表达的可控性、整合相关的基因组风险，以及制造的可规模化程度。
一家体内CAR-T公司的核心壁垒，正在从"设计出好的CAR"转移到"能不能在体内精准地找到目标细胞、把载荷稳定可控地送进去"。这个行业里的公司，正在从CAR公司，变成体内免疫细胞编程平台公司。这个转变一旦成立，产业链的价值分布也会跟着重新洗牌：制造设施的重要性在下降，而递送载体设计、细胞选择性、载荷工程和体内安全控制，正在成为新的技术壁垒。
五、最大的应用可能不只是癌症，而是自身免疫病
这批技术变化最有意思的落点，可能不在肿瘤，而在自身免疫病。Nature Medicine今年的综述明确提出，可以用CAR-expressing细胞实现深度B细胞清除，从而对自身免疫病实现"免疫重启"，重点靶点是CD19和BCMA，这两者代表两种生物学上完全不同的清除策略：CD19覆盖从祖B细胞到浆母细胞的绝大部分B系细胞谱系，但对长寿命浆细胞无效；BCMA原本用于清除多发性骨髓瘤的恶性浆细胞，也能同时清除表达BCMA的自身免疫浆细胞克隆，代价是不可避免的低丙种球蛋白血症。
CAR-T在自身免疫病里的第一例应用发生在2021年3月，一名重症难治性狼疮患者接受了CD19-CAR自体细胞治疗，此后陆续在系统性硬化症、特发性炎性肌病、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、多发性硬化、重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、僵人综合征、自身免疫性脑炎、溃疡性结肠炎、免疫性血小板减少症等十余种疾病里观察到初步疗效信号。
最新也是最直接的证据，来自2026年8月28日发表在Nature Medicine上的COMPARE I期临床数据。柏林Charité医院团队给6名难治性、抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性的重症类风湿关节炎患者，各输注了一次CD19-CAR T细胞产品mivocabtagene autoleucel（miv-cel）。随访36到52周后，全部6名患者的疾病活动度都出现显著下降，其中3人到观察期结束时已经完全不需要任何抗风湿药物。安全性上，这6名患者没有出现任何严重的细胞因子释放综合征，形成鲜明对比的是，CD19 CAR-T用于血液肿瘤患者时，此前汇总近千例数据得到的严重细胞因子释放综合征发生率约为18.5%。二期COMPARE试验计划再入组10名患者，直接和现有的B细胞靶向药物头对头比较，预计在2026年底前启动。
自身免疫病患者接受CAR-T治疗后，细胞因子释放综合征、神经毒性、血液毒性的发生率和严重程度，普遍低于血液肿瘤患者，这被认为跟自身免疫病患者体内B细胞负荷远低于恶性肿瘤有关，也是这条路线敢于往更广泛慢病人群推进的重要安全性基础。
如果CAR-T真的从晚期血液肿瘤走向类风湿关节炎、狼疮这类慢性自身免疫病，制造复杂度就不再只是一个成本问题，而会直接决定这项技术能不能真正规模化覆盖这批数量庞大得多的患者。而这恰好正是体内CAR-T存在的核心意义所在。
六、免疫重启：一个仍在被定义的新终点
CAR-T在自身免疫病里积累的数据，催生了"免疫重启"这个概念，用来描述一种此前很难通过常规免疫抑制治疗重新获得的、新建立的免疫耐受状态。持续停药超过6个月且没有疾病活动，被定义为持续无药缓解，但无药缓解不等于治愈，目前观察到的两年内复发率最高达到10%。分子层面，完整的组织内B细胞清除、而不只是外周血清除，被认为是持续无药缓解最重要的标志物，重新出现的B细胞以naive、非class-switched表型为主，大多数自身抗体随之下降，但少数由长寿命浆细胞产生、不表达CD19的自身抗体会成为漏网之鱼，提示单靶点清除策略天然存在盲区。
异体方案是解决自体制造规模化瓶颈的另一条路径，主流策略之一是利用 CRISPR-Cas9 敲除 TRAC 基因，使供者 T 细胞失去功能性 αβ TCR，从而降低其识别并攻击受者组织的风险，减少移植物抗宿主病（GVHD）；另一种思路则是直接采用天然不表达 αβ TCR 的 NK 细胞，多个案例系列显示这类方案同样能实现外周循环B细胞的深度清除。
面向未来，几个方向正在把体内递送和自身免疫病这两条线重新接回同一条主线：搭载CD8靶向抗体的LNP递送CD19-CAR mRNA，已经在狼疮患者身上观察到CAR表达、B细胞清除和疾病活动改善；把细胞因子生产或细胞因子中和抗体的生产直接整合进CAR激活回路的第四代"武装"CAR；针对特定致病抗原设计的嵌合抗自身抗体受体细胞，能够精准清除致病B细胞克隆而不牺牲整体B细胞功能；以及作用逻辑完全相反、旨在局部构建免疫调节稳态环境的CAR调节性T细胞。
结语：细胞治疗正在从制造产品变成递送产品
第一代CAR-T的核心能力，是把患者的T细胞取出来、改造好、再放回去。下一代竞争的核心，正在变成能否在体内精准找到T细胞、并完成原位重编程。一旦这个变化成立，CAR-T的产业链价值就会被重新定义：制造设施的重要性下降，而递送载体设计、细胞选择性、载荷工程和体内安全控制，成为新的技术壁垒。
这也是体内CAR-T真正值得持续关注的地方。它不是简单地把CAR-T从体外搬到体内，而是在把一种高度定制化的细胞疗法，改造成一种有可能实现规模化生产的药物平台。对于关注BD和licensing的读者来说，接下来12个月有几个信号值得盯紧：体内CAR-T在肿瘤和自身免疫病两个方向的首次人体数据能不能站住脚；类风湿关节炎这类患病人数远超血液肿瘤的适应症，能不能像COMPARE试验展示的那样，用更低的毒性成本换来相近的疗效；以及异体细胞治疗和体内递送平台的规模化制造，能不能真正把成本降下来。这些问题的答案，将决定这一轮超过180亿美元的资本下注,最终兑现的是哪一种未来。
引用文献 (点击文末阅读原文直达第一篇原文）
- Bleys, M., Farley, K., Walton, B., Khang, M. & Wu, J. The landscape for in vivo CAR T cell therapies. Nature Reviews Drug Discovery (2026). https://doi.org/10.1038/d41573-026-00140-3
- Schett, G. & Xu, H. Resetting autoimmune disease with CAR cell therapies. Nature Medicine 32, 2007–2016 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04430-6
- Albach, F. N. et al. CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial. Nature Medicine (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04603-3
作者目前参与生物医药领域的风险投资，并担任 Venture Scout，持续关注创新药、生物技术平台及具备产业转化潜力的早期项目。对于正在融资的生物医药初创公司，以及来自高校和科研机构、处于早期转化阶段的创新技术，均欢迎交流与对接。如有新药 BD 出海、跨境交易、法律尽调及战略支持等需求，也欢迎联系。
LuciaEmail：Lucia0620@hotmail.com
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