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AI时代的靶点识别与评估：从算法预测到临床验证

已有 1515 次阅读 2026-7-28 21:36 |系统分类:科研笔记

《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇题为《Target identification and assessment in the era of AI》的综述文章，作者团队来自Insilico Medicine、Astellas Pharma、BioAge Labs、芝加哥大学、哥本哈根大学等机构，通讯作者为Insilico Medicine创始人Alex Zhavoronkov。这篇文章系统梳理了AI如何介入药物研发链条中最上游、也是风险最集中的一环：靶点识别与评估。

对于长期关注新药研发效率的人来说，这个话题并不新鲜，但这篇综述的价值在于把过去十几年分散的技术路径、数据来源和临床案例做了一次结构化的整理，并且诚实地指出了目前AI在这个环节的真实进展和局限。本文尝试梳理这篇综述的核心内容，以及它所释放出的行业信号。

一、为什么靶点识别是新药研发最关键的起点

靶点识别本身未必是新药研发中成本最高的单一环节，真正花钱最多的通常还是后期的临床开发，但靶点选择决定了后续大量研发投入是否建立在正确的生物学假设之上。一个错误的靶点可能要在进入临床多年之后才暴露问题，因此靶点选择往往是整个研发链条中风险最集中、杠杆效应最大的环节。

综述开篇给出了一组值得记住的数字：人类约有20,000个蛋白编码基因，其中约4,500个被认为具有可成药性，但截至目前，所有已获批药物加起来只作用于716个不同的靶点。这意味着已开发的靶点空间只是理论可成药空间的一小部分，也说明了靶点发现领域仍有巨大的未开发潜力。

传统靶点发现的困境在于，人类对疾病生物学复杂性的理解本身就有限，同时从人类基因组学、疾病模型等数据源中提取有效信息又受到技术和资源的双重制约。过去十几年，行业越来越清楚地认识到两件事：第一，动物模型对很多疾病的预测价值有限；第二，人源证据对支持靶点假说至关重要。有研究估算，具有人类遗传学支持的药物机制，其成功概率是没有此类支持的两倍以上。这也是为什么GWAS（全基因组关联研究）、孟德尔随机化等因果生物学方法在过去几年被越来越多地整合进靶点识别流程。

一个有代表性的例子是Cancer Dependency Map（DepMap）项目，通过对501种癌细胞系进行基因敲除筛选，识别出769个基因，其功能缺失会选择性损害特定细胞系亚群的存活。研究团队用一个基于树模型的算法ATLANTIS，为426个基因依赖关系建立了预测模型，为癌症靶点识别提供了系统性的参考。

二、靶点评估的四个关键维度

综述把靶点评估拆解为几个相对独立又彼此关联的维度，这个框架本身对做立项判断很有参考价值。

可成药性与安全性。对小分子药物而言，可成药性与配体可结合性紧密相关，即靶点表面是否存在可被药物样小分子结合的、结构明确且可及的口袋。近年来抗体类疗法、寡核苷酸疗法（ASO、siRNA）、基因细胞疗法（AAV基因治疗、CAR-T）等新模态的成熟，大幅扩展了潜在可成药靶点的版图，每种模态又有各自的可成药性考量，比如ASO和siRNA更关注核酸序列特异性，CAR-T则取决于合适肿瘤抗原的识别。安全性方面，除了由靶点本身生物学功能导致的on-target毒性外，大量药物不良反应还与脱靶相互作用（也称二级药理学）有关，这部分风险目前仍难以全面预测，但可以基于目标靶点与已知毒性脱靶之间的结构相似性，在靶点识别阶段做一部分预判。

新颖性、确信度与商业可行性。这是综述中我认为最值得反复咀嚼的一部分。高确信度靶点有更多科学证据支撑，转化路径更清晰，风险更低；但新颖靶点才有可能带来突破性疗法，尤其是在未满足医疗需求的领域。这种新颖性与确信度之间的权衡，直接关联到靶点的商业可行性：新颖靶点有潜力开辟新市场，成熟靶点则提供更可预测、更安全的投资回报，但面临更激烈的竞争。这也是行业里"first-in-class"和"best-in-class"两种策略分野的底层逻辑。文中提到一个具体案例：Long等人开发了一套AI驱动的方法，通过靶点-疾病因果性证据、市场竞争格局、实验模型可获得性、监管影响等多参数评估商业可行性，用EGFR、PARP、ALK这些低新颖性但高商业可行性的成熟靶点做了验证，同时识别出MAT2A、CDK12这类新颖性更高、尚未被充分挖掘的潜力靶点。

联用价值。一个靶点能否成为联合疗法的基础，正变得越来越重要。恩沃单抗（enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌就是一个典型例子：前者靶向Nectin 4递送MMAE直接杀伤肿瘤细胞，后者阻断PD1/PDL1增强免疫应答，两者协同带来更强疗效。沙库巴曲缬沙坦（Entresto）的开发逻辑类似，在缬沙坦阻断肾素-血管紧张素系统的基础上，加入抑制脑啡肽酶的沙库巴曲，最终形成了已广泛用于心力衰竭治疗的复方疗法，也体现了通过互补机制提升疗效的联合靶点开发逻辑。

三、AI能用哪些数据做靶点识别

AI用于靶点识别的数据大致可以分为五类：多组学数据（基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表观基因组和微生物组）、细胞与临床影像数据、生物学知识图谱（相互作用网络、通路数据库、异构知识图谱）、临床与表型数据，以及文献、专利、监管和市场类文本信息。其真正的难点并不是获得某一种数据，而是如何把不同尺度、不同质量、不同因果层级的信息整合起来，形成可检验的疾病机制假说。

在具体应用上，文中举了两个很直观的细胞影像案例。一个是研究团队用Cell Painting技术，对约5,000个已知靶点的化合物库处理人结肠成纤维细胞，结合860个形态学特征识别出VEGFR、PDGFR、MEK等肠道纤维化的潜在治疗靶点。另一个案例来自insitro，研究团队利用ALS患者来源iPS细胞分化的运动神经元进行高内涵成像，并训练Transformer模型提取图像嵌入表征，用于识别家族性ALS特异的疾病表型和生物标志物特征。

四、AI模型框架的演进路径

综述把目前用于靶点识别的AI技术分成几代，这个分类脉络其实也大致对应了整个AI for Science领域的技术演进：

监督学习是目前应用最广的框架，典型代表是BANDIT模型，它整合药物反应、药物结构、已知靶点等多类数据预测药物-靶点相互作用，成功预测了此前靶点不明确的抗癌化合物ONC201实际作用于多巴胺受体D2（DRD2），这个预测后来通过报告基因实验得到验证，并推动了ONC201在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤这类高DRD2表达肿瘤中的II期临床试验。

无监督学习和半监督学习主要解决标注数据稀缺的问题，比如GuiltyTargets就通过正例无标注学习（positive unlabelled learning）应对已知靶点数量稀少的问题，用于靶点优先级排序。

表征学习、图神经网络、生成式AI和基础模型则代表了更前沿的技术路线。Recursion Pharmaceuticals的Phenom-Beta是一个很有代表性的例子，它在超过9,300万张人脐静脉内皮细胞的显微图像上训练，用自监督掩码自编码器方法生成生物学意义丰富的嵌入表示，在恢复已知基因-基因、化合物-基因相互作用方面，相比弱监督基线方法有最高28%的相对提升。Geneformer这类基础模型则是在数千万单细胞转录组数据上预训练，能够支持网络分析、细胞类型注释、扰动模拟等多种下游任务，它就曾预测抑制gelsolin和phospholamban能让心肌病细胞状态向健康方向偏移，这个预测后来通过iPS细胞来源心脏微组织的CRISPR敲除得到验证。

大语言模型的应用则更进一步走向了智能体范式。谷歌的AI co-scientist基于Gemini 2.0架构编排多智能体工作流，让多个智能体独立生成、辩论并迭代优化科学假说，应用于肝纤维化时，将组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和溴结构域蛋白4（BRD4）优先列为潜在干预靶点，后续在人肝类器官中得到验证。另一个例子OriGene，被设计成一个"虚拟疾病生物学家"，通过协调承担规划、推理、批判和报告等不同任务的多个智能体，与多组学数据库、临床记录、生物医学文献交互，识别出了肝癌的新靶点GPR160，并在患者来源类器官和体内模型中得到验证。

五、验证的三重关卡

综述特别强调，AI预测的靶点必须经过验证才有意义，并把验证分成三层：

回顾性验证采用"时间机器"方法，把模型训练截止到某个历史时间点（比如2015年），检验它能否预测出该时间点之后实际进入临床阶段的靶点。PandaOmics平台就是用这种方式验证了自己在纤维化、肿瘤、神经退行性疾病和衰老相关疾病领域的靶点识别能力。另一个例子来自2022年的一项文献回顾研究，检验了2019年预测的20个自噬相关基因，其中9个后续被证实确实在自噬中发挥作用。

实验验证则是通过体外和体内实验直接确认靶点的功能相关性。比如RefMap模型整合GWAS、表观遗传和转录组数据识别出的ALS新风险基因KANK1，研究人员用人神经元模型和CRISPR介导的敲除进行了验证，发现KANK1表达降低会导致神经元活力下降、神经突缩短、分支减少。

前瞻性验证的门槛更高，需要独立的后续研究来检验AI模型能否在真实场景中准确预测结果。文中还介绍了inClinico平台，该平台整合组学、文本信息、临床试验设计和小分子性质等多模态数据，在其报告的II期临床试验结果预测中取得了约79%的准确率。这一结果显示出AI辅助临床风险评估的潜力，但其普适性仍有赖于更大规模、真正独立且持续更新的前瞻性验证，毕竟准确率会受样本选择、预测时间点、阳性阴性比例和验证设计等因素影响。

六、四个临床案例：AI找到靶点之后发生了什么

综述专门用一个章节讲了几个AI辅助靶点识别、且已经进入临床阶段的具体案例，我觉得这部分最值得展开讲，因为它诚实地把成功和失败案例都摆在了一起。

TNIK靶向特发性肺纤维化（IPF）：Insilico Medicine整合IPF和健康肺组织的多组学数据集，用超过20个AI和生物信息学模型对候选靶点打分，TNIK凭借在网络邻居、因果推断、通路、互作组社区、表达、异构图游走、矩阵分解等多个模型维度上的综合高分脱颖而出。值得注意的是，TNIK此前虽有零散功能研究，但从未作为IPF治疗靶点被系统研究过，是平台选出的一个真正意义上的新靶点。基于此设计的TNIK抑制剂INS018_055，在两项独立I期和一项IIa期临床试验中显示出良好的安全性和耐受性，IIa期试验在中国入组71例IPF患者，评估三种给药方案，主要安全性和耐受性终点在所有剂量组均达成，次要疗效终点用力肺活量呈现剂量依赖性改善，60mg每日一次组改善幅度最大。目前一项平行的IIa期试验正在美国进行，用于进一步验证这些发现。

APLNR靶向抗衰老：BioAge开发的平台整合了纵向多模态人类衰老数据集，用贝叶斯网络分析识别与长寿和延迟疾病发生相关的分子特征，发现apelin相关的蛋白网络在随年龄变化的蛋白中排名很高，循环apelin水平更高与更长寿命、更好的身体机能和代谢健康相关。基于此开发的口服小分子apelin受体激动剂azelaprag，在一项Ib期试验中被证实能预防卧床老年人肌肉量、机能和蛋白合成的下降。但值得一提的是，一项评估azelaprag联合替尔泊肽治疗肥胖的II期试验已经终止，原因是部分患者出现肝酶意外升高（虽无明显临床症状）。BioAge目前正在开发化学结构不同的APJ激动剂。

PIKfyve靶向ALS，已终止：这是一个更值得警惕的案例。Verge Genomics基于其AI平台ConVERGE开发的PIKfyve抑制剂VRG50635，在健康志愿者中显示出安全性和耐受性，随后推进到ALS患者的概念验证研究。但2025年末，Verge Genomics终止了VRG50635项目，原因是药物未能证明足够的疗效以满足必要的风险收益比。这个案例说明，即便AI能够高效识别出机制上合理、且有一定既往证据支持（此前已有研究显示PIKfyve抑制剂apilimod能改善C9ORF72突变患者来源运动神经元的存活）的靶点，把计算预测转化为临床疗效仍然是一道很难跨越的坎，尤其是在ALS这类复杂神经退行性疾病领域。

DRD2靶向癌症，靶点去卷积的反向路径：这个案例和前三个不同，走的是表型筛选先行、靶点去卷积在后的路线。ONC201（多达韦普龙，dordaviprone）最初是通过表型筛选发现的抗癌化合物，进入临床试验时其靶点仍不明确。BANDIT模型通过比较ONC201与数千个已知靶点药物在结构、给药后转录反应、不良反应等特征上的相似性，预测其与奥昔哌隆（oxiperomide）和硫利达嗪（thioridazine）这两种多巴胺拮抗剂高度相似，进而预测ONC201靶向DRD2，这一预测随后通过报告基因实验得到确认。DRD2靶点的发现推动了ONC201在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤中的II期试验，并显示出临床获益。多达韦普龙已于2025年获FDA加速批准用于H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤，不过有意思的是，该药进入临床后又被发现了另一个作用机制，即别构激活线粒体caseinolytic蛋白酶P（ClpP），这被认为是其抗肿瘤活性的关键驱动因素之一。

但需要强调的是，多达韦普龙的获批并不意味着"AI发现的新靶点药物"已经完成了从计算预测到上市的完整闭环。这个化合物最初来自表型筛选，AI是在药物进入临床后才介入，帮助识别和解释其潜在靶点，属于AI辅助的靶点去卷积，而不是由AI先提出DRD2这个疾病假说、再围绕该靶点从头设计药物。加上ClpP后来被认为可能是其更关键的作用机制，这一案例更适合被看作AI辅助机制解析的成功，而不是AI原生靶点发现药物的成功。

七、挑战：数据质量、可解释性与基准缺失

综述最后一部分对AI在这个领域的局限说得相当克制和诚实，值得认真读一遍。

数据质量问题贯穿始终。一项针对人胚胎干细胞泛组学数据库的整理工作发现了元数据缺失、标准不一致、属性标签错误、样本名称不唯一等问题。罕见病、种族和族裔少数群体、社会经济弱势群体的组学数据长期不足，会导致模型泛化能力差。科学文献本身的可重复性也是个老问题，Reproducibility Project: Cancer Biology项目只成功重复了40%报告阳性效应的实验，同时发现大多数研究的方法学描述不充分，导致84%的实验根本无法被复现。这些问题会顺着数据管道传导进AI模型，进而影响靶点预测的可靠性。

可解释性仍是"黑箱"问题的核心。深度学习模型往往无法说明内部计算过程如何导向具体输出，这既影响故障排查，也影响领域专家对模型结果的信任和采纳。文中提到的应对策略包括特征归因（比如L2G模型用于GWAS靶点优先级排序时采用的序贯变量组省略法）、SHAP值分析（BenevolentAI用于target evidence段落的特征归因）、以及P-NET这类内在可解释的神经网络架构，后者在前列腺癌治疗耐药预测中，通过让网络层级结构直接映射基因-通路关系，让研究者能够追踪信号在层级间的传播路径，从而理解模型决策背后的分子机制。

标准化基准的缺失同样值得关注。精确率、召回率、F1、AUC-ROC这类标准指标虽然能衡量预测准确性，却往往忽略了对具体疾病靶点而言至关重要的生物学相关性和临床可行性。像OriGene这样的自演化多智能体框架采用的内部基准，主要针对基于LLM的工具设计，难以推广到评估其他AI方法论。TargetBench这类新兴基准系统试图整合多模态数据并强调临床效用，从可成药性、结构数据可获得性、重新定位潜力和实验验证可行性等多维度对新靶点打分，为不同平台的横向比较提供了更标准化的框架，但这类系统目前还处在早期阶段。

结语

这篇综述给我最大的启示是，AI在靶点识别领域的价值目前更多体现在"扩大搜索范围、加速假说生成"，而不是"替代验证"。TNIK、DRD2这些成功案例背后，都少不了扎实的体外体内实验验证；而PIKfyve的失败也提醒我们，AI预测的靶点即便机制合理、既往证据充分，最终能否在人体内转化为临床获益，仍然要靠临床试验本身来回答。截至目前，还没有一款完全由AI驱动靶点识别的药物真正获批上市，这个事实本身就是对当下热度最好的降温剂。

对于身处BD、licensing和投资一线的人而言，评估一个AI辅助发现的靶点资产，至少需要追问四个问题：第一，AI究竟提出了一个真正的新疾病机制，还是只是重新排列了已有的文献证据；第二，模型使用的是相关性数据，还是有人类遗传学、扰动实验或因果推断的支持；第三，计算预测是否已经经过独立的体外、体内乃至前瞻性临床验证；第四，AI带来的究竟是更高的成功概率，还是仅仅缩短了提出假说的时间。