腹膜纤维化(英文全称Peritoneal fibrosis，以下简称PF)作为终末期肾病(ESRD)患者接受维持性腹膜透析(PD)治疗常见且严重的并发症，可导致腹膜超滤功能衰竭(UFF)，严重影响PD治疗效果，其发病机制与腹膜炎症、新生血管生成、上皮-间质转化(EMT)密切相关。

Research progress on histone deacetylases in peritoneal dialysis-associated peritoneal fibrosis

作者：Wenhui Qiu, Jiayi Chen, Tapas Ranjan Behera, Ying Huang, Chenling Chu, Baihui Xu,Quanquan Shen* & Jingwen Yan*

DOI：10.1080/0886022X.2025.2597681

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近年来，组蛋白乙酰化作为PF核心病理特征的关键调控节点，因其独特的生物学特性可能成为缓解PF病理机制的关键。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族主要由HDAC和Sirtuin两个家族的18个成员组成，可去除组蛋白或非组蛋白上的乙酰基，调控乙酰化水平，调节下游基因转录。HDAC作为组蛋白修饰过程中关键调控酶，可通过调控炎症因子表达和免疫细胞功能，加重炎症反应，增强TGF-β信号通路交互串扰，最关键的是HDAC通过多种途径参与PF进程中各类细胞间的相互作用调控。

图一：I类HDAC调控PF的机制

HDAC通过乙酰化修饰调控PF的病理进程。HDAC家族主要分为四类：I类（HDAC1、2、3、8），主要位于细胞核内，通过影响炎症反应及细胞周期参与PF进程；II类包括HDACII a(HDAC4、5、7、9)和HDACII b(HDAC6、10)，其在细胞核和细胞质之间移位，主要通过核质穿梭影响促纤维化转录基因表达；Ⅲ类HDAC，又称Sirtuins (SIRTs)，包括Sirtuins1-7，主要通过直接抑制与纤维化相关基因的转录，从基因表达层面调控纤维化进程；IV类（HDAC11）主要通过调控转录因子KLF15，参与纤维化进程。HDAC的不同生物学特性源于其酶活性、序列同源性和细胞定位不同，导致了对PF不同的调控途径。HDAC通过调控腹膜炎症，促纤维化基因转录及细胞周期，为PF治疗提供了新靶点。更关键的是，HDAC抑制剂通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，已成炎症疾病靶向治疗的研究新热点。

图二：Ⅱ类HDAC调控PF的机制

为实现HDAC抑制剂在PF治疗中的精准应用，未来的研究策略应聚焦两大方向:增强靶向功能和降低药物毒副反应。通过单细胞RNA测序及多组学分析等方式，构造可重复性的模型，寻找上皮细胞与间充质细胞间在转化过程中的异质性，以能够更好的明确HDAC抑制剂在其中的多靶向性，通过调控腹膜炎症和抑制促纤维化基因转录实现多效治疗。HDAC抑制剂的使用往往也伴随着并发症，可在后期的临床研究中建议开展小样本、剂量递增的Phase I/II期临床试验，评估不同腹膜功能分期患者的 “剂量 - 毒性” 关系，权衡好HDAC抑制剂的效价与毒性关系，并着力于开发具有更高靶向选择性和低副作用的HDAC抑制剂。

HDAC在介导PF进展中起关键作用。HDAC抑制剂是治疗PF的潜在药物。靶向HDAC代表了一种前景广阔的PF治疗策略。

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