腹膜透析（Peritoneal Dialysis, PD，简称腹透）是肾衰竭（Kidney failure）患者重要的肾脏替代治疗方式。腹膜纤维化导致腹膜功能障碍发生，是患者退出腹透的主要原因之一，成为制约腹透技术成功率的瓶颈。2026年4月，上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科姜娜团队在Gut Microbes发表了题为“Alteration of gut microbiota contributes to peritoneal fibrosis through increased production of trimethylamine N-oxide”的研究论文，首次从“肠-腹膜”轴角度解析了腹透相关腹膜纤维化的发病新机制，阐释了腹透中肠道菌群改变及代谢产物氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）在腹膜纤维化发病中的作用与机制，为后续研发肠道菌群调控、TMAO靶向干预等腹膜纤维化防治新策略提供了重要理论依据。

Alteration of gut microbiota contributes to peritoneal fibrosis through increased production of trimethylamine N-oxide

作者：Weizhen Xie, Jiangzi Yuan, Chenhong Feng, Huinan Shi, Chenhong Zhang, Taofang Xi, Jiaying Huang, Wei Fang, Zhaohui Ni, Leyi Gu & Na Jiang*

DOI：10.1080/19490976.2026.2657048

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研究结果

研究者首先构建高糖诱导的腹透小鼠模型，通过16S rRNA基因测序发现腹透小鼠与对照组尿毒症小鼠的肠道菌群结构差异显著。进而采用抗生素对腹透小鼠进行肠道清菌，发现肠道清菌后腹透小鼠腹膜纤维化程度显著减轻（图1），提示肠道菌群改变参与了腹透相关腹膜纤维化的发生。

图1 清除肠道菌群减轻腹透小鼠腹膜纤维化

为进一步明确肠道菌群参与腹膜纤维化发病的机制，研究者采用LC-MS/MS分析腹透小鼠与尿毒症小鼠血清中肠道菌群代谢产物差异，发现腹透小鼠肠源性尿毒症毒素TMAO及其前体代谢物（三甲胺TMA、左旋肉碱、肌酐、甜菜碱）丰度显著升高，而其他肠源性尿毒症毒素包括硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐在两组小鼠中无显著差异。基于代谢组学结果，研究者进一步聚焦于探讨TMAO在腹透相关腹膜纤维化发病中的作用及机制（图2）。

图2 腹透小鼠血清中肠源性代谢产物TMAO及其前体代谢物丰度显著升高

研究团队首先对腹透小鼠腹腔注射TMAO，发现增加腹膜TMAO暴露后，腹透小鼠腹膜纤维化程度加剧，而尿毒症对照小鼠腹膜结构改变不明显，提示TMAO可加剧腹透诱导的腹膜纤维化（图3）。进而研究者采用FMO3基因敲除小鼠再次构建腹透模型（FMO3为TMA氧化生成TMAO过程中的关键酶，敲除FMO3基因可有效阻断TMAO的生成），发现阻断TMAO生成显著减轻了腹透小鼠腹膜纤维化，进一步佐证了TMAO是介导腹透相关腹膜纤维化的关键分子（图4）。

图3 TMAO加剧腹透诱导的腹膜纤维化

图4 阻断TMAO生成减轻腹透小鼠腹膜纤维化

研究者进一步通过粪便菌群移植（FMT），将腹透患者（合并腹膜超滤衰竭与未合并腹膜超滤衰竭2组）和尿毒症未透析患者的粪便样本，移植给预先清除肠道菌群的野生型小鼠与 FMO3 基因敲除小鼠。结果提示，接受腹透患者粪菌移植可诱导野生型小鼠发生腹膜纤维化，其中以合并腹膜超滤衰竭腹透患者粪菌移植所致腹膜纤维化改变更为显著。而在FMO3基因敲除小鼠中，粪菌移植未引起显著的腹膜结构改变（图 5）。

图5 阻断TMAO生成减轻粪菌移植诱导的小鼠腹膜纤维化

基于动物实验结果，研究者团队进一步探讨了TMAO对两种关键腹膜固有细胞——人腹膜间皮细胞（HPMCs）和成纤维细胞表型转化和基质蛋白生成的作用。在腹膜间皮细胞中，研究者首先发现TMAO本身对细胞表型转化和基质蛋白生成无显著影响，但在与高糖共同孵育的条件下，显著增强了高糖介导的细胞表型转化和基质蛋白生成。机制层面，研究者发现TMAO通过增强高糖诱导的TGF β1合成与分泌上调，增加TGF βRI 表达，进而诱导Smad2/3磷酸化水平升高、Wnt5a/b及活化β catenin表达上调，最终导致细胞表型转化和基质蛋白生成（图6）。成纤维细胞实验中观察到了一致的结果。

图6 TMAO增强高糖介导的腹膜间皮细胞表型转化及基质蛋白生成

综上所述，该研究首次揭示肠道菌群与腹透相关腹膜纤维化发病之间存在密切关联，证实TMAO是介导肠道菌群改变诱发腹膜纤维化的关键代谢产物（图7）。基于这些发现，未来研究可通过粪菌移植、精准抗生素或益生菌治疗、抑制TMAO生成等多种策略，靶向干预腹透后肠道菌群失调，改善并延缓腹膜纤维化进程，从而突破腹透技术瓶颈，改善患者预后。

图7 肠道菌群通过TMAO介导腹透相关腹膜纤维化发病机制示意图

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