结核病是由结核分枝杆菌（Mtb）引起的重大传染病，卡介苗（BCG）对成人肺结核的保护效果有限，亟需开发新型疫苗策略。肺泡巨噬细胞（AMs）是机体抵御Mtb感染的第一道防线，但其作为疫苗靶标的潜力尚未被挖掘。

以此为目标，上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心构建了表达结核菌Rv1471抗原的重组黑猩猩腺病毒载体疫苗。通过鼻内黏膜接种途径，系统评估了其诱导AMs训练免疫（Trained Immunity）和抗原特异性T细胞应答的协同保护效果。研究成果发表在Emerging Microbes & Infections期刊，题为 An Rv1471-expressing chimpanzee adenovirus vaccine confers protection against tuberculosis by inducing alveolar macrophage trained immunity and polyfunctional T-cell responses。

An Rv1471-expressing chimpanzee adenovirus vaccine confers protection against tuberculosis by inducing alveolar macrophage trained immunity and polyfunctional T-cell responses

作者：Huiling Wang, Ying Zhang, Jianhui Li, Juan Wu, Shaoqiong Huang, Shiqi Xie, Xuejiao Huang, Jing Wang*,Xiao-Yong Fan &Zhidong Hu*

DOI：10.1080/22221751.2026.2637292

期刊主页：https://www.tandfonline.com/journals/khvi20

Part.1 研究背景

结核疫苗研发的核心目标是诱导Th1型细胞免疫。但无论是该团队研发还是国际上主流的候选疫苗，保护效力都停留在相似水平，即，在小鼠模型中肺脏菌载量能降低约十倍，却始终无法实现无菌免疫。而AMs是结核菌入侵时遭遇的第一道防线，近年研究发现这类细胞可以形成训练免疫，即固有免疫记忆。考虑到结核菌感染早期可通过抑制AMs凋亡来延迟T细胞免疫应答启动，团队由此设想：如果疫苗能让AMs提前进入警觉状态，是否可以在感染早期稳固免疫防线，从而为后续的适应性免疫应答争取时间？

团队前期筛选得到首个诱导训练免疫的单个结核菌抗原Rv1471，在此基础上，本研究构建了表达Rv1471的黑猩猩腺病毒疫苗，通过鼻内黏膜接种，验证该疫苗对于AM的训练效应。

Part.2 研究内容

构建表达Rv1471的重组黑猩猩腺病毒载体疫苗，利用体外刺激、胞内感染和小鼠模型，系统性评估体外和体内AMs的训练免疫效应和抗结核菌感染的免疫保护效应。

Part.3 主要发现

rAd-Rv1471疫苗通过鼻内接种后，首先将AMs重编程为训练免疫状态：不仅促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）分泌增强、表面抗原呈递分子MHC II和CD86表达上调，还能自主杀灭胞内的分枝杆菌。通过转录组测序，证实该免疫重编程的分子代谢机制在于Akt/mTOR/HIF-1α信号通路和糖酵解代谢途径的激活。此外，疫苗也能够诱导高水平抗原特异适应性免疫应答。在Mtb攻击实验中，接受疫苗免疫的小鼠肺和脾脏细菌载量显著下降且肺部病理损伤明显减轻。

Part.4 研究结论

这项研究提示，对肺泡巨噬细胞，即结核菌早期感染的靶细胞，进行免疫训练，可显著提高其应对分枝杆菌胞内感染的固有免疫应答水平，同时配合特异性T细胞的精准打击，可能是突破现有结核疫苗保护瓶颈的一条新思路。当然，从小鼠模型到临床还有很长的路要走，但双靶点策略为结核疫苗研发提供了一种新的思路。

Part.5 主要作者简介

本研究由上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心完成，第一作者为复旦大学硕士研究生王慧玲，通讯作者为上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心胡志东研究员、范小勇研究员和王婧博士。

胡志东

• 上海市公共卫生临床中心研究员

• 复旦大学博士生导师

入选上海市东方英才（青年）、上海市卫健委优青人才、复旦大学青年临床专职科研队伍培养计划等。课题组聚焦结核病感染免疫学和疫苗学研究。近年来，以项目负责人身份承担包括3项国家自然科学基金在内的科研项目10余项，以任务级/骨干身份参与国家自然科学基金重大项目、重点研发计划、科技重大专项和重大新药创制计划等。以第一或通讯作者（含共同）在多本优质国际期刊发表SCI文章近40篇，篇均影响因子近10分。以主要发明人（前三）身份申请国家发明专利6项，授权2项。获上海市知识产权创新奖三等奖（排名第3）、上海市优秀发明选拔赛金奖（排名第2）等。担任国家自然科学基金函审专家，中华医学会结核病学分会科学研究委员会委员。

Part.5 关于期刊

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