转载自：复旦大学校友会光华生命健康分会来自复旦大学“生命健康"领域最新的科研进展。面向世界科技前沿，践行行业使命感，助力基础研究，推广科技成果。服务行业，造福社会！心肌梗死(myocardial infarction, MI)是由冠状动脉血栓性闭塞引起的一种严重的临床疾病，与全球发病率和死亡率的上升有关。尽管已经改善了再灌注策略和其他疗法，但患者在MI后常因进行性细胞死亡和不良心脏重塑而发展为心力衰竭(heart failure, HF)。因此，揭示这种不良心脏重构的机制并探索治疗MI后HF的新策略至关重要。作为基因表达调控的重要组成部分，可变多聚腺苷酸化(APA)在MI后HF中的作用尚不清楚。

2023年10月10日(当地时间)，复旦大学附属中山医院孙爱军与生命科学学院倪挺合作，于美国科学院院刊PNAS 发表题为“Downregulation of apoptotic repressor AVEN exacerbates cardiac injury after myocardial infarction”的论文，该研究揭示了在人和小鼠心肌梗死(MI)后心力衰竭(HF)样本中，可变多聚腺苷酸化(APA)介导的3′端非翻译区(3′UTR)的全局性延长模式。揭示了APA是调节MI后心脏损伤的独特机制，同时也表明APA调控的基因AVEN具有作为治疗MI后HF的关键治疗靶点的巨大潜力。

正常的心脏功能需要基因表达的精确调控。同样，基因表达失调也是心血管疾病的病理生理学基础。转录调控在心脏发育和HF病理生理学中的研究越来越多。可变聚腺苷酸化(APA)在不同物种中广泛存在，是转录组多样性的重要贡献者。超过70%的哺乳动物蛋白质编码基因含有多个多聚腺苷酸化(poly(A))位点，导致形成不同的3′端信使RNA(mRNA)异构体。

编码区的APA通常改变蛋白质的C末端(9)，3′非翻译区(3′UTR-APA)的APA产生编码相同蛋白质但具有不同3′UTR长度的转录本。这种3′UTR-APA可以通过多种方式显著影响基因表达，包括mRNA稳定性、mRNA翻译、mRNA和蛋白质的亚细胞定位。越来越多的研究表明，3′UTR的延长或缩短可以作为一个全局性的基因调控网络，参与多种生理和病理过程，包括细胞增殖、细胞衰老、胚胎发育、免疫反应和癌症发生。最近，一些研究报道了APA介导的3′UTR长度的改变在肥大HF调控中发挥重要作用。然而，APA在缺血性HF中的作用尚不清楚。

图1. 在人类ICM和小鼠心肌梗死模型中，整体3'UTR延长均发生基于以上基础，该研究通过分析缺血性心肌病(ICM)患者样本和小鼠MI模型的RNA-seq数据，发现了MI后全局性的3′UTR延长模式。研究人员证明了APA介导的3′UTR延长有助于下调细胞凋亡和caspase激活抑制剂(AVEN)。敲低AVEN增加小鼠MI后心肌细胞凋亡，而过表达AVEN减轻小鼠MI后心肌细胞凋亡和心功能障碍。AVEN 3′UTR的延长为miR-30b-5p/miR-30c-5p提供了额外的结合位点，从而减少了AVEN蛋白的产生。此外，研究者发现PABPN1(poly(A)-binding protein 1)是MI后AVEN 3′UTR延长的潜在调节因子。总之，该研究表明APA调节MI后的心脏损伤，并进一步表明靶向APA调节基因AVEN是治疗MI后HF的关键治疗方法。注：文中插图源于 PNAS

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https://doi.org/10.1073/pnas.2302482120