2005 年，两篇发表在Nature Immunology的研究，正式开启了免疫学的新篇章——第三类辅助性T细胞谱系Th17的发现。它不仅打破了长期在CD4辅助性T细胞占据主导地位的Th1/Th2范式，更从根本上重塑了科研界对于炎症、宿主防御和自身免疫疾病的理解。

二十年后，2025年10月，在中国生物化学与分子生物学会2025年全国学术大会期间，hLife Dialogue邀请到Th17发现者之一董晨院士，与免疫学家Lai Guan Ng教授展开一场跨越二十载的深度对话。从Th17发现的起点，到对免疫网络的再认识，再到未来方向的展望，为我们重新梳理了一个重要科学里程碑的来龙去脉。

Lai Guan Ng教授: 今天十分荣幸能邀请到Th17的发现者之一——董晨院士。董晨院士在21世纪初的开创性工作，对阐明Th17细胞的生物学特性至关重要。在正式进入这场对话之前，我想问一个我一直很好奇的问题：如果您不是科学家，会选择什么职业？会从事医学相关的工作吗？

董晨院士：首先，请允许我介绍一下hLife Dialogue的背景。在系列hLife Dialogue中，我们曾举办过多场与重磅嘉宾的对话。首场对话由我和我的博士导师Max Cooper教授在线上展开，吸引了大批线上听众参与。后来我还与新英格兰医学杂志主编Eric Rubin教授和副主编肖瑞平教授展开对话，两位学者就医学期刊的演变历程及人工智能在医学领域的融合应用分享了宝贵见解。

现在回答您的问题，关于职业选择，确实难以想象其他道路。我相信在座每位都对科学怀有深切热爱。科研生涯中，我们都经历过压力——对成果发表的焦虑、对学生进展的牵挂、对科研经费的担忧。然而回过头看，我们仍为选择科学事业心怀感激。就个人而言，我实在难以想象若我不是科学家会从事什么职业——相比从事其他工作，能将免疫学作为终身事业，我深感幸运。

Lai Guan Ng教授：能否请您带我们回到Th17发现的最初阶段？是什么线索让您意识到在Th1与Th2之外可能还存在新的T细胞亚群？

董晨院士：二十五年前，确切地说是在2000年11月，我在西雅图的华盛顿大学创立了自己的实验室，也正寻求新的研究方向。当时，我的工作受到美国关节炎基金会的资助，在准备年度报告期间，我第一次接触到了细胞因子白细胞介素-17（IL-17）及其家族。那时，科学界对细胞因子配体与受体的配对机制所知甚少。而风湿病学家已经证实，关节内的CD4细胞能够分泌IL-17，这一发现使我立刻联想到它在关节炎中可能扮演的关键角色，并产生了浓厚的研究兴趣。考虑到该细胞因子家族的新颖性，我认为这些分子值得我毕生研究。

我们首先购置了ELISA试剂以检测IL-17蛋白的产生，并招募了新博士后Heon Park加入团队。获得IL-17 ELISA试剂后，我们开始利用不同疾病模型的基因敲除小鼠分析蛋白表达模式。随后，实验室里我的首位博士后Roza Nurieva在小鼠中成功诱导了胶原性关节炎。她观察到，ICOS敲除小鼠对该疾病完全耐受。当时该疾病模型被归类为Th1型，依据的是将疾病分为Th1或Th2介导的传统范式。为完成研究，我们着手寻找Th1缺陷。当Roza用胶原蛋白刺激脾细胞和淋巴结细胞以检测T细胞记忆反应时，我们采用ELISA法检测细胞因子的分泌——当时鲜少有人通过细胞内染色实验检测蛋白表达。出乎意料的是，ICOS敲除小鼠中既未发现干扰素γ（IFN-γ）缺陷，肿瘤坏死因子α（TNF-α）生成也未见异常。我仍记得她走进我办公室汇报结果的情景。我建议她尝试新获得的IL-17 ELISA试剂检测IL-17表达。数日后她反馈结果：IL-17水平显著降低。这就是IL-17与自身免疫疾病关联的首个证据。该发现本身或许不具突破性，但其意义重大——它揭示ICOS通过某种机制调控T细胞的IL-17生成，却不影响IFN-γ或TNF-α的分泌。基于此，当时我与Keith Elkon教授和Alexander (Sasha) Rudensky教授共同撰写了一个项目资助申请书。我们提出假说：部分Th1细胞以ICOS依赖性方式产生IL-17。当时并未考虑其他细胞谱系的可能性。我们推测敲除T-bet（Th1细胞的主调控因子）或STAT4（因Th1诱导依赖于IL-12）将导致IL-17和IFN-γ双重缺失。令人意外的是，我们发现Th1细胞缺失并未导致T细胞IL-17生成缺陷。随后检测敲除小鼠中Th2亚群细胞因子（如IL-25和IL-4），同样未发现IL-17缺陷。由此明确，IL-17的产生既不属于Th1亚群也不属于Th2亚群。这些关键线索于2005年末发表。就在我们发表关节炎相关ICOS论文后不久，Genentech的Aggarwal团队证实IL-23可诱导T细胞分泌IL-17。Daniel Cua同时发现IL-23敲除小鼠在关节炎模型及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中具有抵抗力，最终证实IL-23能扩增一种独特的T细胞亚群——该亚群不分泌IFN-γ而分泌IL-17。至此，所有研究结果形成完整体系。他们于2005年在Journal of Experimental Medicine发表论文，我们随即与Casey Weaver教授在Nature Immunology背靠背发表论文，提出产生IL-17的T细胞代表了区别于Th1和Th2的新型辅助细胞亚群，构成CD4 T细胞中独立的亚群。随后，Dan Littman教授与Daniel Cua发现视黄酸受体相关孤儿受体γ（RORγ）在Th17细胞中高度表达。我们则证明STAT3作为IL-6下游因子对Th17细胞发育至关重要，并进一步报道其近缘受体RORα同样在Th17细胞中高度特异性表达。这些突破性进展共同确立了Th17细胞当前的科学定义。 

Lai Guan Ng教授：回望二十年历程，您认为Th17细胞的发现对免疫学和医学领域产生的最深远影响是什么？

董晨院士：我将从两个角度来回答这个问题。其一涉及对免疫学的影响，因为这引入了一种新型CD4 T细胞，而这类细胞与慢性炎症和自身免疫相关。然而其影响范围远不止于此。我们现已知晓存在Th17细胞，它们能产生IL-17、IL-22和RORγ。γδT细胞作为另一类主要免疫细胞亚群，其中也有既能产生IL-17，也表达RORγ的亚群。随着Th17细胞和γδ17细胞的发现，一种新视角应运而生——先天性淋巴细胞被发现。这类细胞包括除细胞毒性外还能产生细胞因子的自然杀伤（NK）细胞。Th17细胞的发现同样推动了先天性淋巴细胞（ILC）研究领域的发展。除Th1样和Th2样ILC亚群（分别称为ILC1和ILC2）外，第三类先天性淋巴细胞（ILC3）被鉴定为IL-22和IL-17的产生者，其特征在于表达转录因子RORγ。在调节性T细胞（Treg）领域，研究发现RORγ阳性Treg能抑制Th17或17型免疫淋巴细胞功能，这极大推进了我们对免疫耐受机制的理解，尤其在肠道免疫耐受方面。数年前，多个实验室发现了一类新型抗原呈递细胞（APC），可能负责诱导这些RORγ阳性Treg细胞。值得注意的是，这些APC同样表达RORγ。研究还表明，NKT细胞和MAIT细胞也具有产生IL-17及表达RORγ转录因子的能力。研究还发现存在产生IL-17的CD8 T细胞（即Tc17细胞），尤其在多种病理状态下表现突出。这些发现共同表明，除Th17细胞外，更广泛的免疫细胞谱系均可表达RORγ并产生IL-17。因此从免疫学角度看，我们认识到存在专门负责控制特定病原体的免疫细胞：Th1细胞针对细胞内病原体，Th2细胞针对寄生虫和蠕虫，而Th17细胞则负责应对细胞外细菌和真菌。当然，不同病原体也对应着不同的免疫机制。Jay Kolls教授的早期研究表明，IL-17对中性粒细胞向组织募集至关重要。这是对免疫学领域的影响。

从医学角度看，我们现已知许多疾病可通过阻断Th17功能的拮抗剂治疗。首先，针对IL12/IL23的p40亚基的p40抗体获批用于治疗银屑病。随后多家公司用于银屑病及其他疾病的抗IL-17药物获批。新型联合靶向IL-17和IL-17F的药物已获批上市，其疗效优于仅靶向IL-17A的单药治疗。由此可见，多种人类疾病与Th17细胞及17型细胞因子存在明确关联。理解其基础免疫机制对皮肤科、风湿科及消化科等多学科的疾病治疗具有关键意义。因此，通过表征辅助性T细胞亚群，可实现生物制剂及其他疗法的精准处方，推动个性化治疗策略发展。由此可见，17型通路与免疫机制的发现不仅深化了人类对疾病的认知，也进一步推动了更精准高效治疗方案的研发。 

Lai Guan Ng教授：过去数十年间，众多免疫细胞及其作用通路已被阐明。对于年青的免疫学家而言，您认为是否仍存在未被发现的领域，或是值得追求的新科学里程碑？

董晨院士：当然，许多根本性问题依然存在。我和许多同事最近为生命科学专业的本科生编写了一本新教材《免疫生物学》。作为主编，我在审阅全书时发现免疫学领域仍存在诸多未解之谜。例如，我对抗体中的κ链和λ链十分感兴趣。于是开始向同行请教：λ链究竟有何功能？我们为何需要它？Fred Alt教授和Max Cooper教授解释说，λ链有助于实现分子多样性。这合乎情理，但仍未能完全解答我的疑问：为何需要同时存在λ链和κ链？此外，本次会议探讨的γδ细胞和IgA浆细胞功能同样有很多未解之谜，可见，年青免疫学家们仍有无数发现等待探索。

Lai Guan Ng教授：最后一个问题，我在微信朋友圈看到，您十年前预言了调节性T细胞的研究会获得诺贝尔奖。那么对于下一个免疫学领域的诺贝尔奖，您会作何预测呢？

董晨院士：十年前我曾撰写过一篇文章，当时网络期刊《赛先生》邀请我介绍肿瘤免疫治疗的概念。为吸引读者眼球，我们采用了《下一个诺贝尔免疫学奖得主会是谁》的标题。当时免疫学界普遍认为，James Allison教授因开发免疫检查点抑制疗法终将摘得诺奖桂冠，但关于谁将与他共同获奖存在诸多讨论——我预测是Tasuku Honjo教授。所幸我的预测成真。那篇文章中我还预言调节性T细胞的发现终将获得诺奖，今年这一预言也得以实现，我深感幸运。今年，Shimon Sakaguchi教授与另外两位科学家共同获得诺贝尔奖，令整个免疫学界欣喜不已。

那下一个诺贝尔奖将会花落谁家？纵观历届获奖名单，获奖者的发现往往对于医学和生理学领域至关重要。正因如此，不少杰出的研究成果都有望获得这份殊荣。例如，有人认为在认可特定T细胞（如调节性T细胞）的贡献之前，应当先肯定Max Cooper教授和Jacques Miller教授发现B细胞和T细胞的贡献。正如Th1和Th2理论曾主导免疫学领域并产生深远影响，许多发现都从根本上改变了我们对免疫系统和免疫调控的认知，并转化为临床实践，例如CAR-T疗法。许多人还预测cGAS通路终将获得诺贝尔奖。这些都是对科学与人类文明的重大贡献。最终能否获得诺贝尔奖委员会认可，不仅取决于其本身的重要科学价值，也受到时机、环境以及公众对科学与人类影响的认知——正如Treg细胞的发现，在众多免疫学领域研究中脱颖而出。随着细胞疗法日益普及，我认为未来几年它将在疾病治疗中获得更广泛应用，而CAR-T疗法或将获得诺贝尔奖委员会的认可——这便是我的预测。 

Lai Guan Ng教授：董晨院士，非常感谢您分享这段科研历程——从早期对Th17细胞的探索，到如今对免疫学未来的展望。您的思考不仅提醒我们，变革性的发现往往源自好奇与坚持，更激励着新一代科研工作者突破既有范式。能与您共同重温这一里程碑时刻，实属荣幸。

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