病毒感染是导致新生儿严重肝损伤的重要病因之一，新生儿肝脏免疫微环境具有独特的发育特征，使其致病机制与成人存在显著差异。同时，这种不成熟的免疫系统在面对病毒感染时，往往难以建立有效的免疫防御，反而容易引发过度的异常免疫反应。这种异常的免疫激活会导致肝细胞损伤、胆管上皮细胞功能障碍，进而引发胆汁淤积、肝纤维化等病理改变。在严重情况下，持续的炎症反应和肝细胞坏死可能最终发展为肝功能衰竭，对新生儿的生命构成严重威胁。

近日，广州市妇女儿童医疗中心张玉霞/温哲研究团队在hLife发表了题为“Single-cell transcriptome analysis reveals mechanism of phosphodiesterase inhibitor in neonatal mouse infection-associated liver injury treatment”的文章（图1）揭示靶向磷酸二酯酶类（Phosphodiesterases，PDEs）抑制剂可调节整体免疫微环境，维持免疫稳态，从而抑制感染引发的异常免疫反应，显著改善新生儿轮状病毒肝损伤，这一成果为临床治疗提供了新靶点。

图1 论文标题及作者信息

cAMP-PKA通路是调控炎症消退的核心通路，而PDE作为cAMP水解酶，其抑制剂在心血管和炎症疾病中已有应用，但在新生儿肝损伤中的作用尚不明确。轮状病毒（Rhesus rotavirus, RRVs）感染的小鼠模型可模拟人类包括胆道闭锁（Biliary atresia, BA）在内的严重肝损伤病理特征，是研究此类疾病的经典工具之一。在RRV感染的新生BALB/c小鼠模型中应用PDE抑制剂（双嘧达莫）进行干预，可发现治疗组（RRV+双嘧达莫）小鼠体重增长有明显改善，且黄疸发生率降低，肝组织病理学也显示炎症灶、脂肪变性和坏死明显减少，组织内免疫细胞特别是粒细胞占比显著降低（图2）。

图2 双嘧达莫改善RRV感染小鼠的肝病理与生存

单细胞转录组测序显示，RRV感染导致中性粒细胞分化轨迹偏离可能是关键，朝向高炎性、抗凋亡，难清除的方向分化（图3），而双嘧达莫干预可显著修复这种偏移。

图3 中性粒细胞分化轨迹的异常与修复

基因调控网络和转录因子调控分析（SCENIC）提示该偏移的产生可能主要由2个关键的转录因子模块进行调控，其中一个包括Stat3在内的模块随粒细胞发育其转录活性逐渐增强，另一个包括Foxq1在内的模块转录活性逐渐降低 (图4)。

图4 Stat3/Foxq1模块调控中性粒细胞命运

此外，双嘧达莫在其他免疫细胞组分中显示出了多靶点协同作用，包括通过抑制Tlr7⁺/Cd21^-自身反应性B细胞，平衡Tlr7/Tlr9比例对B细胞进行调控，以及通过减少Stat1⁺/Klrg1⁺ NK等细胞毒性亚群，增加抗纤维化的Cx3cr1⁺ CD8T细胞比例来调控T细胞（图5）。由此可见，双嘧达莫可调节整体免疫微环境，维持免疫稳态，从而抑制感染引发的异常免疫反应，显著改善小鼠模型中的肝损伤与存活率。这一成果为临床治疗提供了新靶点。

图5 Stat3/Foxq1模块调控中性粒细胞命运

综上所示，该研究通过单细胞转录组测序解析了新生儿肝衰竭的免疫机制，并验证了PDE抑制剂的治疗潜力，双嘧达莫作为已上市药物，安全性明确，可快速推进至新生儿肝衰竭的临床试验。该研究首次揭示PDE-cAMP轴通过多细胞协同调控肝免疫微环境，为其他感染相关器官损伤提供参考，为突破当前临床困境提供了新思路。

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作者简介

第一作者

机构：广州市妇女儿童医疗中心

研究方向：利用单细胞基因组，转录组等测序手段探究肿瘤及免疫相关疾病的发病机制

第一作者

机构：广州市妇女儿童医疗中心

研究方向：消化系统疾病，儿童免疫性疾病的致病机制及精准治疗方案开发

通讯作者

机构：广州市妇女儿童医疗中心

研究方向：采用多学科交叉技术手段阐述儿童免疫相关疾病的发生发展机制及精准治疗方案开发

通讯作者

机构：广州市妇女儿童医疗中心

研究方向：小儿外科复杂肝胆疾病及危重症的治疗，采用多学科交叉技术手段，阐述儿童免疫相关疾病的发生发展机制，开发精准诊疗方案

引用格式：Single-cell transcriptome analysis reveals mechanism of phosphodiesterase inhibitor in neonatal mouse infection-associated liver injury treatment. hLife 2025; https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.04.002.

期刊简介

hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录；2024年10月入选“首都科技期刊卓越行动计划——重点英文科技期刊支持项目”；2025年6月入选北京市科委“2025年度支持高水平国际科技期刊建设-强刊提升”项目；2025年8月入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库。

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