耐药病原菌的流行和扩散威胁公共卫生安全，医院是耐药菌聚集的高危区，院内感染往往与高度耐药菌的形成和扩散相关。已有研究表明，病原菌如肺炎克雷伯菌持续感染患者的过程中，会发生异质性分化。然而，对于宿主内肺炎克雷伯菌进化和种群动态仍缺乏系统性认识。

近日，深圳第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心曲久鑫研究团队在hLife发表了题为“Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae ST11 index from a single strain enhances rapid parallel evolution during persistent infection”的文章（图1），通过全基因组测序（WGS）分析了从一名持续感染患者体内时序性分离的一系列肺炎克雷伯菌菌株，揭示并表征了肺炎克雷伯菌基因组、耐药表型和毒力在宿主内分化和适应过程，并呼吁借鉴病毒学，从准种理论的角度认识病原细菌持续性感染。

图1 论文标题及作者信息

2023年9月份，深圳第三人民医院收治了一位69岁食管癌术后患者，在其84天的住院期间，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）ST11在其体内进行了一系列应对不同抗生素治疗的变异和适应，同时伴随ST101型肺炎克雷伯菌的感染。从入院第7天首次检出ST101型肺炎克雷伯菌株，到碳青霉烯用药后的第20天检测到高毒力高耐药ST11型菌株（该型为中国医院主要流行克隆之一），再到CAZ-AVI (Ceftazidime/Avibactam) 治疗后，ST11型菌株出现CAZ-AVI耐药（图2A-B），病原菌耐药谱在短时间内发生了显著变化。在抗生素压力适应过程中也伴随着基因组中其他非耐药基因区域的变异，包括基因的丢失、外源基因的获得以及毒力表型的分化。

“变形金刚”式耐药切换

ST11菌株在抗生素压力下展现出灵活的适应性：其初始携带KPC-2型碳青霉烯酶，对CAZ-AVI敏感；在28天CAZ-AVI治疗后，KPC-33突变（D178Y）引发CAZ-AVI耐药；后续又出现KPC-250突变（267位天冬酰胺插入），使菌株恢复碳青霉烯敏感性但仍保持对CAZ-AVI的耐药性（图2A-B）。这种“耐药-敏感”的动态切换，表明了ST11细菌具有极强的抗生素应激适应能力。

同源菌株的“分家进化”

通过核心基因组SNP分析，ST11菌株分化成两个亚群（图2C-D），且两者的泛基因组构成相似：Pop I保留了对CAZ-AVI的敏感性，但毒力较弱（大蜡螟存活率＞80%）；Pop II获得了CAZ-AVI耐药性，并保持高毒力（和高毒株KPPR1水平相当）（图2F）。这一结果证明，细菌单克隆感染也可演化出功能和表型迥异的亚群。

基因“武器库”更新

泛基因组分析发现，Pop I获得22-ORF的IV型分泌系统（潜在毒力工具），Pop II携带27-ORF的esiB毒力基因簇。揭示病原基因组的可塑性极强，可能是其生存、应激和环境适应的遗传基础之一。

图2 患者病史、肺炎克雷伯菌分离情况、抗生素敏感性变化以及ST11分离株系统发育、遗传和表型变异

综上所述，病原菌在感染宿主过程中存在遗传和表型的异质性，且这种异质性是为了适应抗生素治疗压力等应激环境，如何从研究和临床检测的角度充分解析这一现象是我们理解和应对耐药病原菌的重要问题之一。未来的研究可聚焦于：推行多耐药基因、多克隆基因/表型检测研究策略（如单细菌基因组技术），充分解析异质性；开发针对潜在多耐药变异/亚群的多抗生素联合用药方案，避免“按下葫芦浮起瓢”，提前阻断群体分化。

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作者简介

李力强 博士

第一作者

机构：深圳国家感染性疾病临床医学研究中心

研究方向：细菌基因组流行病学与感染防控

蒋昭芳 主治医师

第一作者

机构：深圳市第三人民医院

研究方向：微生物病原菌鉴定和抗生素敏感性检测

王兴威 生物信息工程师

第一作者

机构：深圳市第三人民医院

研究方向：病原菌基因组学

曲久鑫 研究员

通讯作者

机构：深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心

研究方向：病原菌致病与耐药机制

引用格式: Li L, Jiang Z, Wang X, et al. Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae ST11 index from a single strain enhances rapid parallel evolution during persistent infection. hLife 2025;

期刊简介

hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录；2024年10月入选“首都科技期刊卓越行动计划——重点英文科技期刊支持项目”；2025年6月入选北京市科委“2025年度支持高水平国际科技期刊建设-强刊提升”项目；2025年8月入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库。

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