在中法建交60周年、中法霍夫曼研究所成立10 周年之际，hLife组织了一场以 “Exploring innate immunity through the lens of fruit fly models” 为主题的前沿对话（图1）。

图1 论文标题及作者信息

由诺贝尔奖得主Jules A. Hoffmann教授领衔，法国国家科学研究中心分子与细胞生物学研究所Dominique Ferrandon教授、Jean-Luc Imler教授、中法霍夫曼免疫研究所所长焦仁杰教授、蔡华研究员、陈笛研究员和魏传贤研究员等来自中、法两国的老、中、青三代科学家齐聚一堂（图2），共同回顾了天然免疫研究领域的里程碑事件，当前的研究趋势、新的研究工具以及这一快速发展领域未来的挑战和机遇。此外，还强调了黑腹果蝇作为天然免疫相关研究的动物模型所具备的优势，黑腹果蝇模型对天然免疫各相关领域（包括抗真菌、细菌、病毒及肿瘤等）的发展做出的历史性贡献，以及该模型连接基础研究与医学应用之间的桥梁作用。

图2 嘉宾合影

天然免疫研究的百年里程碑：从困惑到突破 

Hoffmann教授讲述了天然免疫的百年研究历程，人类对天然免疫的认知，始于与感染的抗争。19世纪中叶，长江流域50%的儿童在5岁前死于感染，彼时的人们对此束手无策。其他国家的情况也十分类似。人们常常将疾病归因于“上天的惩罚”。直至 19世纪末，路易斯・巴斯德（Louis Pasteur）和罗伯特・科赫（Robert Koch）提出 “病菌学说”（germ theory）， 认识到病原体是感染致病的核心因素，标志着免疫学的重大突破，这一发现为现代免疫学研究奠定了理论基础和科学基石。

19世纪80年代，一位从俄罗斯移民至法国的科学家埃利・梅契尼科夫（Eli Metchnikoff）在海胆幼虫中发现了 “吞噬作用”—— 免疫细胞会主动吞噬并分解异物，这一发现拉开了天然免疫研究的序幕。与此同时，在德国的埃米尔・冯・贝林（Emil von Behring）发现血液中存在能中和毒素的 “抗毒素”（即后来的抗体），开启了适应性免疫研究的篇章。两派学者就 “细胞免疫” 与 “体液免疫” 的争论持续数十年，直到 1908年两人共享诺贝尔奖，这场学术之争才以 “天然免疫” 与 “适应性免疫” 的二元体系被学界认可而暂告一段落。

20世纪中期，科学家们逐渐认识到，适应性免疫的激活依赖于天然免疫的 “信号传递”。1996年，Hoffmann团队在Cell杂志发表文章，报道了依赖于NF-κB的Toll通路缺失的黑腹果蝇，在真菌感染后因免疫失效而被菌丝覆盖，而正常果蝇则能有效抵御感染。此外，还发现果蝇体液中存在葡聚糖结合蛋白，该蛋白结合真菌细胞壁中的葡聚糖后，就可以激活Toll信号转导通路。此后两年内，领域内另外两篇文章分别证实了哺乳动物中存在的Toll样受体可以识别细菌细胞壁成分脂多糖，从而激活天然免疫反应。之后，很快人们发现了更多其他的Toll样受体，也可以识别不同病原体的细胞壁成分。当时，洛克菲勒研究所Ralph Steinman实验室的研究引起了广泛的关注，他们发现Toll样受体与配体的结合主要与严重的感染有关，它们与配体的结合激活了淋巴结和许多外周组织中的一类特殊的天然免疫细胞——树突状细胞，树突状细胞的激活进而活化其他发挥适应性免疫功能的淋巴细胞。 这一发现首次证实了天然免疫通路的进化保守性，也让黑腹果蝇成为天然免疫研究的重要动物模型。2011 年，Jules A. Hoffmann与Bruce A. Beutler因 “发现天然免疫的激活机制”、Ralph Steinman因发现了树突状细胞及其在激活适应性免疫中的作用而共享诺贝尔奖，标志着天然免疫研究迈入黄金时代。 

Hoffmann教授指出，最早被发现的Toll受体及最近被发现的其他天然免疫受体在绝大多数的真核生物中终身表达，而适应性免疫反应出现在距今仅约5亿年的寒武纪。在适应性免疫反应出现之前的15亿年间，真核生物仅依赖于天然免疫和吞噬作用抵抗病原体。适应性免疫反应的出现给免疫系统带来了特异性和免疫记忆两个重要利好，这也是疫苗接种的基础。然而适应性免疫反应的出现并没有取代天然免疫的作用，而是作为补充，且必须通过天然免疫的激活才能发挥作用。Hoffmann教授推测：适应性免疫的出现和发展可能是由于全基因组的翻倍，随后是选择、适应和许多重复序列的丢失这两个主要事件的结果。基因组的翻倍为新出现的脊椎动物的各个生理系统，尤其是神经系统和免疫系统，提供了极佳的进化“试验场”。

黑腹果蝇：天然免疫研究的 “万能钥匙” 

正如Ferrandon教授所说，也许没有任何动物模型是完美的，果蝇模型也不例外。但为何小小的果蝇能在免疫研究中占据如此重要的地位？Ferrandon教授和Imler教授总结出三大核心优势：

1. 纯粹的天然免疫体系

果蝇没有适应性免疫，仅依靠天然免疫系统抵御病原体，这使得研究能够聚焦于最核心的天然免疫机制，避免其他免疫通路的干扰。例如，通过果蝇模型，研究者清晰解析了抗菌肽的诱导机制、Toll通路的激活原理，这些发现直接推动了人类对自身天然免疫的认知。 

过去几十年以及最近的研究表明，果蝇天然免疫反应的分子通路，与哺乳动物高度相似。Imler教授指出，以cGAS-STING信号通路为例，果蝇模型中该通路的复杂程度与哺乳动物不相上下。然而黑腹果蝇简单、高效的特点，加上果蝇科学家们数百年积累的丰富的遗传学工具和资源库，使其成为解答此类复杂的天然免疫科学问题的理想模型。

2. 强大的遗传工具库

自摩根实验室开启果蝇遗传学研究，历经百年积累已形成一套完备的技术体系。Hoffman研究团队正是借助果蝇的遗传突变体，逐步破解了Toll通路在免疫中的作用，并发现其与人类TLR（Toll样受体）通路具有高度同源性。焦仁杰教授历数了ZFNs，TALEN以及CRISPR/Cas9等基因编辑技术在果蝇模型中的应用。基于这些基因编辑技术，历代科学家们精准操控果蝇基因，构建了多个大规模的突变体果蝇资源库。其中，由焦仁杰教授领衔，以中法霍夫曼免疫研究所为主要依托单位的国家果蝇资源中心，构建了目前全球规模最大的基于CRISPR/Cas9技术的果蝇突变体库，将于2026年开放并进行资源共享。

3. 低成本与高效性

果蝇体型小、繁殖快（生命周期仅约10天）、饲养成本极低，可同时进行数万只个体的大规模实验。这一优势使其成为高通量筛选免疫相关基因的理想模型。例如，科学家通过对果蝇进行全基因组饱和突变筛选，已鉴定出数百个参与天然免疫的关键基因，其中许多在人类中存在同源基因。

从基础研究到临床应用：果蝇的 “跨界贡献” 

如今，果蝇模型的价值已远远超出基础免疫研究的范畴。在抗病毒领域，Jean-Luc Imler与蔡华研究团队发现果蝇的cGAS-STING通路可产生多种环二核苷酸，为人类抗病毒药物的开发提供了新靶点；在癌症研究中，Hoffman与陈笛研究团队发现与胚胎发育相关的基因，在果蝇成虫中可被肿瘤细胞激活，并参与识别与抵抗癌细胞的天然免疫反应，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。 焦仁杰及魏传贤研究团队则更关注免疫生理学（immunophysiology）研究，深入探索神经、衰老及代谢与免疫之间的复杂关系，并解析其稳态维持的分子机制。正如Hoffman教授在访谈中强调的：“黑腹果蝇的价值不仅在于它揭示了过去，更在于它指引着未来。” 这个小小的生物，仍在为人类破解免疫谜题、攻克疾病源源不断地提供着灵感。 

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作者简介

陈笛 研究员

第一作者

机构：广州医科大学霍夫曼免疫研究所

研究方向：以果蝇和哺乳动物系统为模型，解析天然免疫识别及抵抗肿瘤的分子机制

蔡华 研究员

第一作者

机构：广州医科大学霍夫曼免疫研究所

研究方向：抗病毒天然免疫多样性 

魏传贤 副研究员

第一作者

机构：广州医科大学霍夫曼免疫研究所

研究方向：果蝇天然免疫应答与衰老的代谢调控机制

Dominique Ferrandon 教授

通讯作者

机构：广州医科大学基础医学院中法霍夫曼研究所，法国斯特拉斯堡大学，法国科学研究中心分子与细胞生物学研究所

研究方向：果蝇抵抗细菌和真菌感染机制研究

Jules A. Hoffmann 教授

通讯作者

机构：广州医科大学基础医学院中法霍夫曼研究所，法国斯特拉斯堡大学，法国科学研究中心分子与细胞生物学研究所

研究方向：以果蝇为模型的天然免疫抗肿瘤、抗病原体的分子机制研究

引用格式：Chen D, Cai H, We C, et al. Exploring innate immunity through the lens of fruit fly models. hLife 2025; https://doi.org/10.1016/j.hlife.2025.05.004.

期刊简介

hLife 由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷骅大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife 聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊；2024年5月被DOAJ收录；2024年8月被Scopus收录；2024年10月入选“首都科技期刊卓越行动计划——重点英文科技期刊支持项目”；2025年6月入选北京市科委“2025年度支持高水平国际科技期刊建设-强刊提升”项目；2025年8月入选中国科学引文数据库（CSCD）核心库。

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