论文亮点

文章揭示了肺组织内部的天然分泌蛋白ISM1对限制肺纤维化严重性的作用及相关机理。

论文导读

近日，新加坡国立大学理学院生物科学系葛若雯研究团队在hLife上发表了题为 “Ism1 deficiency in mice exacerbates bleomycin-induced pulmonary fibrosis with enhanced cellular senescence and delayed fibrosis resolution”的研究论文。这项研究揭示了肺组织内部的天然分泌蛋白ISM1对保护肺部免受严重肺纤维化的作用及机理。

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特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一组慢性进行性纤维化间质性肺病，其特征是肺组织炎性浸润、肺泡被破坏、肌成纤维细胞异常增殖、细胞外基质过度沉积、肺内瘢痕组织形成、病人呼吸困难以及寿命显著缩短等。IPF 影响全球约500多万人，预后很严峻，只有约20%的患者在确诊后能存活五年。尽管对IPF已经进行了多年的科学研究，但至今发病机制不明，且临床上仍缺乏有效的治疗手段，因此迫切需要更深入地解析该病的病理机制和开发更有效的治疗药物。

 

本研究使用博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化 (bleomycin-induced pulmonary fibrosis, BIPF)动物模型来探索肺纤维化的病理机制。BIPF小鼠模型经历三个阶段：1. 炎症阶段。博莱霉素对肺上皮细胞造成最初损伤后，免疫细胞立即浸润肺组织，成纤维细胞激活促炎因子大量释放。2. 纤维化阶段。肺部的成纤维细胞被激活并转化为肌成纤维细胞，产生过量的胶原蛋白，导致肺部瘢痕组织形成。3. 消退修复阶段。肌成纤维细胞转化为脂肪成纤维细胞，减少纤维化并修复肺组织，恢复肺功能。

 

ISM1是一个肺部丰富表达的分泌蛋白。本研究发现，小鼠ISM1缺陷会改变肺组织基因表达，增加其对肺纤维化的易感性。ISM1缺陷小鼠（Ism1基因敲除小鼠，Ism1^-/-）会加剧 BIPF的肺纤维化。在纤维化阶段，Ism1^-/- 小鼠肺泡 II 型上皮细胞 (alveolar type II epithelial cells, AT2) 和成纤维细胞的衰老明显增加，释放的促炎因子大量增加，肺部免疫细胞浸润增加，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞升高，导致胶原蛋白过度沉积。在纤维化消退修复阶段，ISM1的缺失导致脂质合成基因表达减少及肌成纤维细胞向脂肪成纤维细胞的转化减少。已有研究表明，脂肪成纤维细胞有助于肺组织纤维化的消除和修复肺组织。值得注意的是，Ism1在IPF患者与BIPF模型中呈现相似的基因表达失调，因此ISM1也可能影响IPF病理。

 

这项研究表明肺部内源的ISM1蛋白对肺损伤导致的肺纤维化起到了限制和抑制作用。因此，有必要进一步研究肺部ISM1表达调控，以探索新型的肺纤维化治疗方案。

注：在纤维化发展过程中，Ism1^-/-小鼠的肺泡II型上皮（AT2）细胞表现出更多细胞衰老和增加的衰老相关促炎因子的释放，导致免疫细胞浸润增强，促纤维化因子的释放，促进激活肌成纤维细胞过度胶原沉积，导致博莱霉素诱导的肺纤维化（BIPF）增强。在纤维化消退过程中，脂质合成基因的减少和肌成纤维细胞向脂肪成纤维细胞的转分化减少，导致延迟的小鼠纤维化消退。

作者简介

Mahalakshmi Shanmugasundaram

博士后

第一作者 

机构：新加坡国立大学生物科学系

研究方向：天然抗炎蛋白及炎性肺疾病的分子机理

 

葛若雯 教授

通讯作者

机构：新加坡国立大学生物科学系

研究方向：天然抗炎蛋白及炎性肺疾病的分子机理

引用格式：

Shanmugasundaram M, Xu S, Yang Y, et al. Ism1 deficiency in mice exacerbates bleomycin-induced pulmonary fibrosis with enhanced cellular senescence and delayed fibrosis resolution. hLife.

https://doi.org/10.1016/j.hlife.2024.05.006

期刊简介

hLife由高福院士、董晨院士和Jules A. Hoffmann教授（2011诺奖获得者）领衔，是中国科学院微生物研究所主办，中国生物工程学会，浙江大学陈廷烨大健康学院，西湖大学医学院，上海市免疫治疗创新研究院和广州霍夫曼免疫研究所联合支持，与国际出版商爱思唯尔合作的健康科学领域综合性英文期刊。

hLife聚焦健康科学领域的前沿进展，旨在促进基础研究与临床应用的融合发展。期刊发表与医学相关各研究领域最新成果，学科领域包括（但不限于）病原生物学、流行病学、生理学、免疫学、结构生物学、疾病监测、肿瘤、药物、疫苗和健康政策等。

hLife是一本金色开放获取期刊，月刊出版；2022年成功入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”；2023年11月正式创刊。

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