癌症的发生发展不仅与遗传突变密切相关，还受到代谢和表观遗传调控的影响。同济大学医学院/附属第十人民医院王平团队发表在《Nature》的一项研究揭示了人类组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）如何通过直接感知缬氨酸水平调控DNA损伤，并提出了一种通过饮食限制改善癌症治疗的新策略。这一发现为氨基酸代谢与肿瘤表观遗传调控之间的联系提供了全新视角。

缬氨酸是人体必需的分支氨基酸，参与蛋白质合成、神经活动及造血功能。氨基酸水平的感知对维持细胞稳态至关重要，已有研究表明，mTORC1信号通路等机制可通过特定氨基酸传感器调控细胞功能。然而，是否存在tRNA和mTORC1独立的直接氨基酸感知机制，以及如何连接氨基酸代谢与表观遗传学，仍是亟待解答的科学问题。

1，HDAC6直接感知缬氨酸作者研究表明，人类HDAC6通过其灵长类特异性的SE14重复域直接与缬氨酸结合。缬氨酸水平的变化会影响HDAC6的核质分布：在正常条件下，HDAC6主要定位于胞质；而缬氨酸缺乏时，HDAC6转位至细胞核。

2，核内HDAC6激活TET2，促进DNA去甲基化HDAC6转位至细胞核后，与TET2相互作用并去乙酰化其关键位点，从而增强TET2的催化活性。TET2通过将5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），启动DNA活性去甲基化过程。这一表观遗传改变最终引发DNA单链断裂，并通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）导致DNA损伤。

3，缬氨酸限制饮食（VR）的抗肿瘤作用小鼠异种移植瘤和患者来源的异种移植瘤（PDX）模型研究显示，饮食中逐步减少缬氨酸含量可显著抑制肿瘤生长，同时增加DNA损伤水平。进一步研究表明，HDAC6的SE14重复域和TET2是这种抗肿瘤效应的关键。

4，VR与PARP抑制剂协同作用缬氨酸限制饮食还能增强PARP抑制剂Talazoparib的治疗效果，提示通过联合治疗或优化饮食策略，有可能进一步提高癌症治疗的效率。

该研究首次揭示了缬氨酸通过HDAC6与表观遗传调控之间的直接联系，扩展了我们对氨基酸代谢调控的理解。这为代谢紊乱与肿瘤发生机制的研究提供了新思路。此外，通过饮食控制特定氨基酸水平，可能成为肿瘤治疗的有效辅助手段。然而，缬氨酸限制的毒副作用（如体重下降和脂肪肝）需要进一步优化，以实现抗肿瘤效应与患者耐受性的平衡。HDAC6的SE14重复域是灵长类特有结构，这一发现提示灵长类在氨基酸感知及DNA损伤应答方面的进化优势，或对人类疾病研究具有深远意义。本研究为联合代谢限制与靶向DNA修复机制（如PARP抑制剂）治疗肿瘤提供了实验基础。这种策略有望在未来的癌症治疗中发挥更大作用。