手性与人类健康及日常生活息息相关，手性技术已成为支撑医药、农药、精细化工和材料等领域发展不可或缺的先进技术之一。不对称合成特别是不对称催化是获得手性物质的最有效途径之一，不对称催化反应的核心是催化剂的设计和合成。手性金属配合物催化剂由活性的金属中心和手性配体构成，其催化不对称反应的实质就是配体的手性传递，催化剂的反应活性和适用的反应类别主要由金属中心决定，手性配体则控制立体化学，也往往对催化剂活性有重要的影响，是实现高效的不对称催化反应的关键。因此设计合成高效手性配体成为化学工作者们不断追求的目标。

上海有机所游书力课题组在设计发展新型的手性配体方面开展了一系列工作，部分配体在不对称催化反应上表现出较好的应用价值。乐研与游书力课题组开展深入合作，本次重点介绍游书力团队设计开发的手性亚磷酰胺配体（THQphos，BHPphos，Allylphos）和手性环戊二烯配体（SCp，BOCp，Cpm，BSCp）及其相应铑配合物的应用，为相关研发小伙伴提供帮助！

一、手性亚磷酰胺配体的应用进展介绍

1 — 不对称去芳构化反应

去芳构化反应从易得的平面芳香化合物出发，直接构建三维环状结构，为提升有机分子多样性、拓展化学空间提供了广阔的可能性。但由于去芳构化过程需要破坏底物芳香性，且产物易再芳构化，所以去芳构化反应面临动力学和热力学上的极大挑战，其在不对称合成中的应用价值被长期低估。游书力课题组利用高活性手性催化体系降低去芳构化过渡态能垒，结合构筑季碳手性中心阻断产物再芳构化的策略，为精准调控去芳构化过程的选择性提供了有效途径。发展了苯、吲哚、苯酚、吡啶等十余类芳香化合物的不对称去芳构化新反应，构建了一系列具有螺环/并环/桥环等复杂拓扑结构的分子骨架，极大拓展了非芳香环状分子的全新化学空间。下文按不同芳香化合物参与的去芳构化反应进行分类介绍。

1.1 — 吲哚不对称烯丙基去芳构化反应

2010年，游书力课题组设计合成了新型手性亚磷酰胺配体Me-THQphos，采用通过形成季碳中心抑制去芳构产物再芳构化的策略，首次实现了铱催化吲哚分子内烯丙基去芳构化反应，以优秀的收率、对映选择性及非对映选择性完成了吲哚3-位季碳中心的构建。密度泛函理论计算和机理实验证实，不同于文献的甲基碳氢键活化模式，该类配体与铱通过芳基碳氢键活化形成活性催化物种，该物种的手性环境与文献已知配体不同，可有效提高反应活性及选择性。[1]

去对称化作为有机合成的一类重要策略，可以同时构筑多个手性中心，并且可以构筑远离反应中心的手性。使用3,3'-苯基取代的diphenyl-Me-THQphos，利用双吲哚取代的烯丙基碳酸酯底物经历一步分子内去对称化去芳构化反应得到具有三个手性中心的六元假吲哚化合物。值得一提的是，该六元环吲哚啉产物在酸催化下，可以转化为具有两个手性中心的吲哚并七元环化合物。该方法为合成六元环假吲哚骨架和吲哚并七元环的天然产物骨架提供了一条新途径。[2]

在金属铱催化的烯丙基取代反应中，非对映选择性控制一直是个很大的挑战。使用[Ir(COD)Cl]2/Me-THQphos催化体系，从色醇或色胺衍生物出发，可以以良好的收率，优秀的区域选择性，对映选择性以及非对映选择性控制实现吲哚分子间烯丙基去芳构化反应，一步构建含有三个连续手性中心的吲哚啉类化合物。[3]

手性吲哚和吡咯类并环化合物是很多天然产物和药物先导化合物具有的核心骨架。通过底物的合理设计，使用[Ir(COD)Cl]2/(Ra)-BHPphos催化体系，发现了吲哚和吡咯的分子内不对称去芳构化/现场迁移反应，实现了一类高对映纯度的吲哚和吡咯并环骨架的构建。值得一提的是，在该迁移过程中，产物的ee值得到保持。由于去芳构化的螺环中间体非常活泼且难以分离，因此通过使用原位红外仪对反应中间体进行监测，他们提出了螺环化/现场迁移的机理，纠正了以前文献对于该类反应产物结构的错误判定，为不对称Pictet-Spengler反应的螺环中间体的存在提供了有力证据。[4]

异戊烯基化（prenylation）是生物体内的一个重要过程，很多具有生理活性的天然产物都具有异戊烯基团。设计合成了一系列磷-烯烃配体（Allylphos），发现Allylphos可以促进反应并取得优秀的收率和对映选择性。该方法使用的底物简单易得，大大拓宽了不对称异戊烯基化去芳构化反应的底物范围，反应可以放大至克级规模，催化剂用量能降低至千分之五。异戊烯基化产物通过简单转化就可以合成(-)-flustramine B,(-)-debromoflustramine B和(-)-pseudophrynaminol等天然产物，大大缩短了此类天然产物的合成步骤。还发现使用二肽类底物可以发生串联异戊烯基化去芳构化/内酯化反应，以克级规模高效合成mollenine A及其所有非对映异构体，并且纠正了之前文献中对该天然产物结构的错误判断。[5]

1.2 — 吡咯不对称烯丙基去芳构化反应

取代螺-2H-吡咯衍生物是一类广泛存在于天然产物和生物活性分子中的结构。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化体系实现了吡咯分子内的不对称烯丙基去芳构化反应，以优秀的收率、对映选择性及非对映选择性实现了吡咯烯丙基去芳构化反应，完成了吡咯2-位季碳螺环手性中心的构建。[6]

在上述研究基础上发现五元螺环中的氮保护基团对螺环中间体的稳定性起重要作用。当使用偕二酯基连接的吡咯烯丙基碳酸酯为底物，使用[Ir(cod)Cl]2/BHPphos催化体系，可以以良好的收率、优秀的非对映选择性控制及对映选择性控制得到五元螺环去芳构化产物（最高可达82%收率，>95/5 dr，99% ee），而且螺环产物还能在酸催化下发生高效的手性保持的迁移反应，得到芳构化并环产物（最高94%收率）。[7]

1.3 — 萘酚不对称烯丙基去芳构化反应

β-萘酚分子内烯丙基去芳构化反应的难点在于亲核性的酚羟基与亲电性的烯丙基处在同一侧，会不可避免地发生醚化反应，同时非对映选择性控制也是一大挑战。使用[Ir(dbcot)Cl]2/Me-THQphos催化体系，成功实现了铱催化β-萘酚分子内烯丙基去芳构化反应，该催化体系有效抑制了醚化产物的生成，C/O选择性最高可达﹥95:5，并同时构建了连续两个手性中心的螺环产物，最高能以大于95:5的非对映选择性和99% ee的对映选择性实现萘酚去芳构化反应。[8]

1.4 — 喹啉和苯并噁唑等不对称烯丙基去芳构化反应

喹啉等芳香化合物的不对称去芳构化反应，可以一步将平面的芳香化合物转化为立体的氮杂环化合物。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化体系，实现了吡啶，吡嗪，喹啉以及异喹啉等贫电子芳环的烯丙基去芳构化反应，能够以高达99%的收率以及99% ee的对映选择性得到相应的去芳构化产物。另外，从去芳构化的产物出发，实现了对天然产物Gephyrotoxin的形式合成。[9]

苯并噁唑、苯并噻唑和苯并咪唑是天然产物和生物活性分子中常见的杂环单元。使用[Ir(cod)Cl]2/Me-THQphos催化体系，实现了金属铱催化的苯并噁唑、苯并噻唑及苯并咪唑的分子内不对称烯丙基去芳构化反应，可以获得优秀的收率和对映选择性。[10]

2 — 金属钯催化吲哚不对称芳基化去芳构化反应

使用[Pd(ƞ3-C3H5)Cl]2/3,3'-苯基取代的Me-THQphos催化体系，实现了金属钯催化双吲哚类底物的不对称芳基化去芳构化反应，以高达98%的收率，>20:1的非对映选择性和97% ee的对映选择性成功构建了含有两个手性中心的螺环假吲哚产物。[11]

3 — 铱催化不对称烯丙基取代反应

在金属铱的催化体系中，[Ir(cod)Cl]2/Feringa类型的催化体系适用范围较广，对大多数烯丙基底物都有很好的手性控制效果。但是当肉桂碳酸酯芳环邻位有取代基时，反应的收率和对映选择性都有较大程度的降低，该现象被称为“邻位不利效应”。使用手性亚磷酰胺配体Me-THQphos，当将其应用于金属铱催化的不对称烯丙基胺化反应中时，使用芳基邻位带有不同给电子或拉电子取代基的肉桂碳酸酯作为底物，反应都能给出优秀的收率和对映选择性控制，有效解决了“邻位不利效应”。[12]

发展选择性合成含有连续手性中心化合物的所有立体异构体的方法是不对称合成中一个重要研究目标。使用金属铱和Me-THQphos催化体系首次实现了α-吡啶基-α-氟代酮类化合物的分子间不对称烯丙基烷基化反，实现了区域、非对映以及对映选择性的高效控制。以α-吡啶酮类化合物为起始原料，仅通过调控铱催化不对称烯丙基取代反应和亲电氟化反应的顺序及变换铱不对称烯丙基取代反应中配体的绝对构型，能够实现对目标产物的四种立体异构体的合成。这一方法及其相应的多官能团的含氟产物在药物研发和农药研发中具有潜在的应用价值。[13]

二、手性环戊二烯配体的应用进展介绍

手性环戊二烯配体(Cp)由于其与过渡金属键合作用强以及结构易于修饰等特点，其金属配合物被广泛用于发展不对称C–H键官能团化反应，高效构建结构多样的手性分子骨架，逐渐成为化学工作者们研究的焦点。

1 — 不对称氧化Heck偶联反应

1,1′-螺双二氢茚骨架是由周其林课题组发展的一类新型优势手性配体及催化剂骨架，具有C2对称性以及刚性强、易于修饰等特点。2016年，游书力课题组设计合成了基于螺二茚骨架的手性环戊二烯配体(SCp)，进一步将其转化为铑配合物并应用于铑催化C−H键活化与烯烃不对称氧化Heck反应中，以优异的产率和对映选择性获得联芳基轴手性化合物。反应活性（室温下即可反应）和对映选择性控制（最高达96% ee）都优于之前发展的基于手性联萘骨架的铑催化剂。[14]

2 —不对称C-H键活化/炔烃环化反应

吡唑酮类化合物是一类具有重要生物活性的分子，目前基于5-吡唑酮衍生物的不对称催化合成取得了重要进展，合成了许多具有生理活性的手性吡唑化合物，但是对于4-螺环吡唑酮类化合物的不对称合成研究很少。使用手性环戊二烯基铑络合物（SCpRh）作为催化剂，利用5-吡唑酮C4位较强的亲核性，实现了不对称C−H键活化/环化反应，以优秀的收率、区域选择性和对映选择性控制得到了五元螺环吡唑酮类化合物。[15]

手性螺烯化合物在不对称催化、材料科学、分子识别等诸多领域中具有非常广泛的应用，因此引起了化学家们的关注。作为螺烯化合物家族的一类重要成员，手性阳离子型氮杂螺烯的获得仍然主要依靠化学拆分或者手性HPLC分离制备，极大影响了其应用研究。使用SCpRh作为催化剂，手性氨基酸衍生物作为添加剂，从1-芳基苯并异喹啉衍生物和炔烃出发，通过催化不对称C−H键官能团化反应实现了手性阳离子型氮杂螺烯的高效合成。理论计算与实验测定均表明这类螺烯化合物的螺旋手性具有较高的稳定性。[16]

过渡金属催化芳香化合物通过两次C−H键活化与炔烃的增环反应（Satoh–Miura反应），是构建稠环芳香体系的一类重要策略。然而，发展不对称Satoh–Miura反应需要实现对高张力环金属物种反应路径的精准调控，具有极大的挑战性。研究发现反应体系中铑催化剂的抗衡阴离子对于调控环铑物种的反应路径起到关键作用。当使用具有较强碱性和配位能力的醋酸根作为抗衡阴离子时，环铑物种与两分子炔烃发生Satoh–Miura反应，高对映选择性地（up to 96% ee）生成轴手性稠环多芳基化合物，而生成氮杂螺烯盐的反应路径被完全抑制。密度泛函理论（DFT）计算揭示了抗衡阴离子调控环铑中间体反应路径的机制，为不对称C−H键活化反应的设计提供了新思路。[17]

3 — 不对称C−H芳基化反应

使用不对称C−H/C−H氧化偶联反应来构建轴手性多环芳烃化合物，与使用预先官能团化的芳香化合物作为芳基化试剂相比，具有更高的步骤和原子经济性。使用SCpRh作为催化剂，氮保护的手性氨基酸作为添加剂，以简单的1-芳基异喹啉衍生物和噻吩、呋喃等富电子杂芳环作为原料，实现了轴手性化合物的催化不对称合成。通过实验测定和DFT计算了部分轴手性产物的消旋化能垒，数据表明该类轴手性化合物在室温下具有很高的稳定性。[18]

在已报道的手性环戊二烯基配体中，手性骨架与茂环通常是由碳原子连接，而且合成相对困难且步骤繁琐，发展合成路线简单的新型手性环戊二烯基配体具有重要的意义。设计合成了基于联萘骨架氧原子连接手性环戊二烯配体 (BOCp)，对比相应的碳连接Cp配体，合成路线大大缩短。在苯并[h]喹啉与重氮化合物的不对称C−H偶联反应中，与文献已知的CpRh络合物相比，BOCpRh催化剂可以取得更加优秀的对映选择性控制，以最高99%收率和97% ee构建了一系列轴手性联杂芳基化合物。[19]

4 — 不对称C-H键活化/烯烃环化反应

目前已知的手性环戊二烯配体，绝大多数研究工作集中于手性骨架的合成与修饰上，而对手性茂环上位阻效应与电子效应的研究屈指可数。环戊二烯配体对反应的选择性（化学、区域、立体）影响至关重要。以Co2(CO)8介导的[2+2+1]环加成反应为关键步骤，合成了一系列立体位阻可调控的手性环戊二烯配体（Cpm）及其金属铑络合物，发展了第一例苯甲酰胺和烯烃的高对映选择性C−H键[4+1]环化反应，实现了3-取代手性异吲哚酮类化合物的高效合成。同时，更正了文献中有关产物结构的错误判定。[20]

5 — 不对称C−H键加成反应

以商业可得产品双酚C为起始原料，经历6-7步合成了一系列基于六甲基螺二茚烷骨架的环戊二烯配体（BCSCp）及相应手性铑配合物，将其应用于铑催化硝基烯烃的不对称氢芳基化反应，表现出优异的反应活性及对映选择性控制。该工作为制备结构新颖的环戊二烯配体及其铑配合物提供高效简洁的合成方法，为铑催化不对称C−H键官能团化反应提供了新型催化剂。[21]

游书力，中国科学院院士，中国科学院上海有机化学所研究员。南开大学学士，上海有机化学研究所博士，Scripps研究所博士后。2004年加入GNF研究所担任PI。2006年4月加入上海有机所工作。发表SCI论文300余篇，编著英文专著2部。曾获2017年国家自然科学二等奖(第一完成人)、2019年科学探索奖等奖项。目前担任JACS等杂志副主编。

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参考文献

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