Section.01

药物代谢动力学 (PK)

药物代谢动力学 (Pharmacokinetics, PK) ：简称药代动力学，是定量研究药物在生物体内吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism) 和排泄 (Excretion) ，随时间变化规律的学科。

——简单理解，PK 探究：在药物摄入后，机体是如何处理药物的？核心是测定药物浓度随时间的变化。

知识链接

1. 药物的体内动力学过程

• 动力学本身分为零级动力学 (定值) 和一级动力学 (线性动力学) 。

• 目前临床上应用的大多数小分子药物，其体内的吸收、分布、代谢、排泄 (ADME) 过程都遵循一级动力学特征 (线性动力学特征) 。

2. 给药方式

• 血管内给药：如静脉注射、静脉滴注

• 血管外给药：如口服、肌内注射、吸入给药、透皮给药

如何探究？药代动力学通过非房室模型或房室模型进行建模分析。房室模型 (Compartment Model) 使用动力学模型估算血药浓度-时间图。被更广泛地使用的是——非房室模型 (Noncompartmental Analysis, NCA) ，通过估算血药浓度-时间图中的曲线下的面积，来估计药物暴露量。

血药浓度-时间曲线下面积 (AUC)

首先，了解下血药浓度，是指药物吸收后在血浆内的总浓度，这包括了与血浆蛋白结合的药物或在血浆中游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。

血药浓度-时间曲线下面积 (Area under curve，AUC) 指药物在血液中的浓度随时间变化曲线 (药-时曲线) 和横坐标所包围的面积，其数值反映在某段时间内进入人体循环的药量，即药物的吸收程度。

——评价药物吸收程度的重要指标。

• 药物暴露量：直接反映药物在体内被吸收和暴露的总量。AUC 越大，代表药物在体内停留的时间越长、浓度越高。

 图 1. 单次口服给药后的药-时曲线示意图。

该曲线以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标。

AUC_0→t表示从给药开始到t时刻的药-时曲线下面积；

AUC_0→∞则指从给药开始到所有原形药物全部消除为止时的曲线下总面积。

可通过梯形法则 (数值积分) 计算各单位间隔时间内面积之和 (最常用的手段) 。取样时间点 (采样点) 越密集，预测的梯形面积越能反映浓度-时间曲线的实际情况。

采样点

采样点的确定对药代动力学研究结果有重大影响，若采样点过少或选择不当，得到的血药浓度-时间曲线可能与药物在体内的真实情况产生较大差异。

① 给药前需要采血作为空白样品。

② 为获得给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相 (峰浓度附近) 和消除相。

③ 一般在吸收相至少需要 2~3 个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是峰浓度 (C_max)；在 C_max 附近至少需要 3 个采样点；消除相需要 4-6 个采样点。

④ 整个采样时间至少应持续到 3-5 个半衰期，或持续到血药浓度为 C_max 的 1/10-1/20。

⑤ 为保证最佳采样点，建议在正式试验前选择 2~3 只动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。

根据试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据，可求得受试药物的主要药代动力学参数。

例如：静脉注射给药，应提供 t_1/2、Vd、 AUC、Cl 等参数值；血管外给药，除提供上述参数外，还应提供 C_max 和 T_max 等参数，以反映药物吸收的规律。另外，提供统计矩参数，如: MRT、AUC_0→t 和 AUC_0→∞ 等，对于描述药物药代动力学特征也是有意义的^[1]。

 C_max (药峰浓度) 和 T_max (药物达峰时间)

药峰浓度，代表符号是 C_max，是指血管外给药吸收后所能达到的最高血浆药物浓度，即血药浓度—时间曲线 (药-时曲线) 上的最大血药浓度值。单位以 μg/mL 或 mg/L 表示。当 C_max 达到一定浓度药物才能显效，浓度越高效果越强，但若超出了安全范围则可显示出毒性反应。

药物达峰时间，代表符号是 T_max，是指机体在给药后，血液中的药物浓度从零开始上升，直至达到最高点 C_max 时所需的时间。T_max 是反映药物被身体吸收快慢的重要指标，被作为药物起效的标志。T_max 数值越小，起效越快，可被用于指导用药间隔，是判断药物起效时间和设计给药频次的重要依据。

 图 2. 血管外给药的药-时曲线。

——反映药物在体内吸收速率的两个重要指标，药物的吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短。如图 3 所示，图中 A、B、C 三个制剂的吸收程度相似，但吸收速度不同，其中吸收速度 A>B>C。

 图 3. 制剂 A、B、C 给药后的药-时曲线。

t1/2 (半衰期)

清除半衰期，代表符号是 t_1/2，是指血药药物浓度下降一半所需的时间。与消除速率常数 (elimination rate constant, k) 存在倒数关系，公式为：t_1/2=0.693/k 。

由于 t_1/2更直观，所以临床上多用 t_1/2 来反映药物消除的快慢，它是临床确定给药间隔长短的重要依据之一。一般情况下，经过 5-6 个 t_1/2 达到稳态血药浓度，药物可基本消除干净。 

——t_1/2 反映药物消除快慢的程度及机体消除药物的能力。

• 特征参数：不因药物剂型、给药途径或剂量而改变。

Vd (表观分布容积)

表观分布容积，代表符号是 Vd，是指药物在体内按血中同样浓度分布所需体液的总容积，单位是 L 或 L/kg。

Vd 值的大小反映药物在体内分布的广泛浓度以及组织结合程度，Vd 值并不代表真正的生理体积，其意义在于反映药物的体内分布范围。

Vd 值在不同的药代动力学模型中不同：

• 非房室模型 (NCA) 中，Vd 通常会细分为两种最常用的计算指标：消除相分布容积 (Vz) 和稳态分布容积 (Vss) 。

• 对于单室模型的药物而言，分布容积与体内药量 X 和血药浓度 C 之间存在下列关系： Vd=X/C。

药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。

我们可以根据体液的分布情况 (见表 1)，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况。

表 1. 体液的分布情况。

【以单室模型为例】

① 若一个药物的 Vd 为 3-5 L 左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；

② 若一个药物的 Vd 为 10-20 L 左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等； 

③ 若一个药物的分布容积为 40 L，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林；

④ 有些药物的 Vd 非常大，可以达到 100 L 以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性,可以大量地分布于脂肪组织，而 I¹³¹ 可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。

——由此可见我们可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。

Cl (清除率)

清除率，代表符号是 Cl，是指单位时间内，机体能将多少容积含药血浆从体内清除，单位是 L/h 或 L/h/kg，表示从血中清除药物的速率或效率。

——反映药物从体内消除的一个重要参数。

清除率与清除速率常数k和分布容积之间的关系可用公式：Cl=k · vd 表示。

产品推荐

Thiazolyl Blue (HY-15924)

MTT 是一种黄色的水溶性四唑盐，活细胞线粒体中的脱氢酶可以将 MTT 还原成不溶性的紫色结晶甲瓒，通过测量甲瓒的颜色变化来反映细胞活力。

CCK8 (HY-K0301)

WST-8 在电子载体 1-Methoxy PMS 的作用下，可以被细胞内脱氢酶还原成水溶性的橙黄色甲臜 (formazan)。

WST-1 (HY-136976)

WST-1 诱导细胞内线粒体脱氢酶进行 NADH 依赖的酶切反应，释放出水溶性的甲臜产物，通过测定 450 nm 处的吸光值来反映细胞活力。

参考文献

[1]化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 

[2]Zaman A, et al. Quantitative Framework for Bench-to-Bedside Cancer Research. Cancers (Basel). 2022 Oct 26;14(21):5254. 

[3]Gui, H., et al. Effects of Boletus Poisoning on Estrogen Receptors and Neurotransmitters in Rats Based on ERk1/2 Pathway. Neural Process Lett 55, 193–203 (2023). 

[4]Abal P, et al. Acute Oral Toxicity of Tetrodotoxin in Mice: Determination of Lethal Dose 50 (LD50) and No Observed Adverse Effect Level (NOAEL). Toxins (Basel). 2017 Feb 24;9(3):75. 

[5]Ikenoya M, et al. Y. Inhibition of rho-kinase-induced myristoylated alanine-rich C kinase substrate (MARCKS) phosphorylation in human neuronal cells by H-1152, a novel and specific Rho-kinase inhibitor. J Neurochem. 2002 Apr;81(1):9-16.

[6]Wang Z.H, et al. High-afnity SOAT1 ligands remodeled cholesterol metabolism program to inhibit tumor growth. BMC Medicine. 2022 Aug 9;20(1):292.

[7]抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

支持单位：