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中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队：破解三阴乳腺癌快速增殖之谜，刹车TTK 让三阴乳腺癌高速翻车

已有 105 次阅读 2026-8-15 09:06 |个人分类:学术软文|系统分类:论文交流

研究背景

三阴乳腺癌 (Triple Negative Breast Cancer，TNBC) 肿瘤生长迅速，细胞周期的快速增殖是其主要特征，表现为高Ki-67 指数 (中位数约60%，常高达80-90%)，显著高于HR+/HER2- 乳腺癌的10-20%。然而驱动TNBC 细胞周期快速增殖的机制尚不清楚，目前的细胞周期阻滞药物如CDK4/6 抑制剂对其疗效也欠佳。因此，明确TNBC 细胞周期快速增殖的驱动因素非常重要，可能成为TNBC 新的治疗靶点。

近期由中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队 (第一作者：刘念秋、朱梦迪) 在Cancers 发表的文章发现，在TNBC 中特异性高表达的TTK 是驱动其快速增殖的关键点，TTK 受转录因子NFYA 的调控在TNBC 中表型出特异性高表达，通过靶向TTK 可诱发有丝分裂灾难和DNA 损伤，让TNBC 细胞停滞在有丝分裂期，进而阻止了TNBC 肿瘤的快速增殖。

研究过程及结果

1. TTK 是TNBC 快速增殖的关键调节因子

通过对TCGA 和METABRIC 数据库的分析，发现TNBC 中G2/M 检查点与有丝分裂纺锤体通路显著富集；通过PPI 网络筛选Hub 基因并关联Ki-67 表达，TTK 与增殖活性呈最强正相关。上述结果确定了有丝分裂调控因子TTK 是驱使TNBC 快速增殖的关键点。

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图1. 生物信息学分析确定TTK 是TNBC 增殖的关键调节因子

2. 靶向TTK 可抑制TNBC 增殖

本研究进一步评估靶向抑制TTK 对TNBC 的影响，采用了两种TTK 抑制剂 (BAY-1217389、AZ-3146)，研究发现，体外细胞实验中靶向抑制TTK 能够显著抑制TNBC 细胞的克隆、生长，诱导有丝分裂期的阻滞，并且下调纺锤体组装检查点 (spindle assembly checkpoint, SAC) 信号通路的核心蛋白MAD1L1 和BUB1B 的表达，体内实验结果展现出一致性的趋势。这些结果表明，靶向抑制TTK 能够沉默SAC 信号从而有效抑制TNBC 的快速增殖。

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图2. AZ-3146 抑制MDA-MB-231 和BT-549 细胞增殖

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图3. BAY-1217389 抑制MDA-MB-231 和BT-549 细胞增殖

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图4. BAY-1217389 和AZ-3146 抑制TNBC 肿瘤增长

3. TTK 抑制通过DNA 损伤累积引发有丝分裂灾难

研究者观察到有丝分裂阻滞的过程中出现了DNA 双链的断裂 (DNA double-streak break) 以及DNA 损伤的累积 (γ-H2AX 的表达升高)，且具有修复DNA 损伤的调控因子CyclinB1 和Caspase-2 表达下调。上述结果表明了靶向抑制TTK 会引起级联调控反应，即SAC 信号被破坏导致染色体错误分离、DNA 损伤的积累，使细胞陷入了有丝分裂灾难 (即多核，染色体桥)，巩固了抑制TTK 的抗增殖效力。

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图5. 靶向抑制TTK 诱发有丝分裂灾难和DNA 损伤

4. 转录因子NFYA 促进TTK 的转录和翻译

研究者为了更好地明确TTK 在TNBC 中表现出特异性高表达的原因，重点研究了TTK 的DNA 启动子区域，结合JASPAR 数据库分析、luciferase 和Chip-qPCR 实验明确了NFYA 可通过结合CCAAT 位点来直接转录激活TTK，介导其在TNBC 中特异性高表达。

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图6. NFYA 结合CCAAT 位点调节TTK 表达

研究结论及意义

该研究首次确定了“NFYA-TTK-SAC”轴为三阴乳腺癌细胞周期高速增殖的主要驱动因素，其中TTK 起到了极其关键的作用。靶向抑制TTK 可诱导有丝分裂阻滞，并在体外和体内有效抑制TNBC 增殖，从机制上讲，抑制TTK 通过下调BUB1B 和MAD1L1 来破坏纺锤体组装检查点信号，导致DNA 损伤累积，引发有丝分裂灾难。该研究发现TTK 是TNBC 有丝分裂动力学的关键调节因子，并提出靶向TTK 有望成为TNBC 精准治疗的新靶点。

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