近期，中山大学药学院潘昕教授及其团队在 Pharmaceutics 期刊发表了题为 “Nano-Formulations for Pulmonary Delivery: Past, Present, and Future Perspectives” 的综述文章。面对传统药物制剂在治疗肺部疾病中的局限性，可吸入纳米制剂引起了人们的兴趣。可吸入纳米制剂可以精确实现肺部药物递送，克服生理障碍，提高气溶胶在肺部的沉积率，并增加药物的生物利用度，有望解决治疗肺部疾病中的困难。然而，可吸入纳米制剂在工业化转化方面取得的成功有限，实现其临床应用需要解决许多问题，最重要的是吸入纳米制剂依赖于吸入装置，而装置和处方的适应性仍然不确定。

本综述对各种可吸入纳米制剂进行了分类，总结了其优势及临床研究进展。重点专注于吸入设备对纳米制剂的影响，并分析了它们的适应性，发现振动网雾化器可能最适合用来递送可吸入纳米制剂，介绍了相关示例来验证这一观点，最后提出了面临的挑战和未来展望。

可吸入纳米制剂分类及优势

本文所指的纳米制剂是指采用纳米制剂技术由纯活性药物成分 (API) 制备的纳米级颗粒或 API 与适当的载体材料结合形成的纳米级颗粒及其最终药物制剂。近年来肺部疾病的发病率和死亡率都有所上升，仍然缺乏有效的治疗方法。使用常规药物制剂时进入呼吸道的药物剂量不足或对病变部位的靶向性不强，使得人们开始关注更有效治疗肺部疾病的新方法，发现可吸入纳米制剂在呼吸系统疾病治疗中具有很多优点：可以减少给药剂量；增加 API 的溶解度；实现针对肺部病变的靶向药物输送；增强 API 跨上皮吸收；实现肺滞留。可吸入纳米制剂在治疗肺部疾病方面具有广阔的应用前景。

目前，用于肺部药物递送的纳米制剂 (如图1) 主要包括聚合物纳米载体 (如聚合物纳米粒和聚合物胶束)、脂质纳米载体 (如脂质体和固体脂质纳米粒)，基于蛋白质的纳米载体 (如白蛋白和工程蛋白)，无机纳米载体 (如金纳米颗粒和磷酸钙纳米颗粒)，以及仿生纳米载体 (如细胞膜) 和外泌体。

图1. 用于肺部药物输送的代表性纳米制剂。

可吸入纳米制剂的基础研究和工业转化

目前对可吸入纳米制剂的理化、药学、毒理性质进行了深入基础研究。图2描述了可吸入纳米制剂的基础研究范式：(i) 不同的可吸入纳米制剂大致可分为自上而下和自下而上的合成方法；(ii) 阐明纳米制剂结构；(iii) 通过纳米粒度分析仪来测量尺寸；(iv) 使用透射电子显微镜 (TEM)、扫描电子显微镜 (SEM) 和原子力显微镜 (AFM) 来识别形状；(v) 通过高效液相色谱 (HPLC) 或 HPLC 串联方法进行分析载药能力；(vi) 释放行为；(vii) 使用新一代撞击器 (NGI) 分析空气动力学特性；(viii) API 和纳米载体毒性；(ix) 药物代谢动力学；(x) 药物效应动力学。

图2. 可吸入纳米制剂的基础研究。

近年来，可吸入纳米制剂已广泛开展基础研究，只有一种上市产品 (2018年 FDA 批准的 ARIKAYCE® 阿米卡星脂质体混悬剂吸入混悬剂) 和少数可吸入纳米制剂进入临床试验。可吸入的纳米制剂需要合适的吸入装置，在选择时需要对雾化性能进行相应的研究，吸入装置应确保合适且均匀的空气动力学直径、良好的肺沉积速率、快速递送至作用部位以及充足且定量的剂量。

常见的吸入装置以及适用于纳米制剂的吸入装置

临床最常用的吸入装置可分为三类 (图3)：定量吸入器 (MDI)、干粉吸入器 (DPI) 和雾化吸入剂。

MDI：是当今临床实践中广泛使用的一种吸入装置，其中含有药物的溶液、乳液或悬浮液和一定量的抛射剂被共同封装在带有特殊阀门的耐压容器中。使用时需要患者在吸入和喷射动作之间有良好的协调性，MDI 喷出的药物在肺部的沉积率相对较低。

DPI：是不含抛射剂的粉末状含药颗粒，通过患者吸入将其推入气道，以克服驱动和吸入协调的麻烦。但在 DPI 中不同产品的药物在肺部沉积率差异很大，成本高且输送效果主要取决于患者的吸入能力和速度。

雾化吸入剂：利用压缩气体 (空气或氧气)、超声波和电击提供能量，将含药物溶液或悬浮液转化为气雾剂，可通过面罩吸入，分为三种主要类型：喷射雾化器、超声雾化器和振动网雾化器。患者可以通过平静呼吸吸入气雾，适用于老年、儿童和意识不清患者，但治疗耗时较长，易受污染。

图3. 常见的吸入装置。

与 MDI 和 DPI 相比，雾化吸入剂可以直接将配置系统变成气雾剂，无需过度处理，对原始纳米制剂的影响较小，在药物开发中更具优势，是最适合可吸入纳米制剂的吸入装置。新一代振动筛网雾化器 (图4) 具有药物输送高效、雾化治疗时间短、API残留极低、功耗低、使用安静、携带方便等优点。

图4. 纳米制剂吸入装置的适应性。

可吸入纳米制剂及其雾化器的开发具有挑战性

目前只有一种可吸入纳米制剂已上市，这表明可吸入纳米制剂仍存在许多重大问题。可吸入纳米制剂的开发必须考虑提高纳米材料产业化使用的安全性，降低细胞毒性。雾化参数和相关纳米制剂参数的变化会影响雾化过程，设计时需要选择合理的吸入装置以及使用合适的赋形剂调整相关参数，优化雾化过程并提高有效沉积速率。同时要考虑成本、工业设备等问题，并注意相关标准的出台，逐步解决挑战来实现规模化生产。

总结与展望

可吸入纳米制剂是非常有前景的治疗肺部疾病的手段，具有增加溶解度、提高生物利用度、降低毒性等许多优点，但目前转化研究很少。本综述重点分析吸入装置对可吸入纳米制剂的影响以及什么样的吸入装置适合可吸入纳米制剂，新一代雾化器振动网雾化器更适合可吸入的纳米制剂。此外，对于可吸入纳米制剂及其雾化器的开发，需要保证纳米材料的安全性和优化配方，还需要成熟的工业设备和出台相关标准。克服挑战后，未来将会有更多的可吸入纳米制剂上市，造福肺部疾病患者。

Pharmaceutics 期刊介绍

主编：Patrick J. Sinko Rutgers University, USA

期刊领域涵盖生物制药、药物递送、药物控释、药物制剂、药物靶向、药代动力学、纳米医学、药物遗传学、药物基因组学、药效学等。

2022 Impact Factor：5.4  

2022 CiteScore：6.9

Time to First Decision：17 Days

Time to Publication：39 Days