近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法已在多种肿瘤中取得突破。然而，由于免疫治疗独特的作用机制，延迟治疗效应（DTE）现象普遍存在，即给药后可能需要约3~6个月的时间才能显示出治疗效益。这一特点为传统临床试验设计方法在免疫治疗领域的应用带来巨大挑战。

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队联合南方医科大学生物统计学系陈平雁教授团队在Medicine Plus发表研究论文，基于147项已发表的肿瘤免疫治疗随机对照试验的数据，创建了“延迟治疗效应预测”（DTEP）模型。该模型有望引导肿瘤免疫治疗临床试验的精准设计，提高试验成功率及缩短试验周期。

在肿瘤免疫治疗临床试验中，DTE的存在可表现为试验组及对照组的生存曲线先重叠，随着治疗效果的显现才逐渐分开（图1A）；也可能表现为试验组前期生存差于对照组，随着治疗效果的显现逐步反超，形成生存曲线的交叉（图1B）。然而，传统的试验设计（如log-rank检验、Cox比例风险模型）往往忽视了DTE的可能性，这可能导致对所需样本量的低估和统计检验效能的不足，进而降低试验成功率。此外，当实际不存在DTE时，现有的针对DTE的替代试验设计可能会导致样本量高估、和不必要的试验周期延长。因此，如何在试验设计阶段精准预测是否会发生DTE，是目前亟待解决的难题。

研究团队基于对147项已发表的肿瘤免疫治疗随机对照试验的数据（3/4作为训练集、1/4作为测试集），通过使用线性判别分析（LDA），整合在试验设计阶段可及的基线特征信息（包括癌症类型、治疗线数、试验组与对照组的治疗方案），构建了DTEP模型（图2）。

图2. DTEP模型（诺莫图）。

DTEP模型在训练集和测试集中均表现出了良好的预测性能：AUC在训练集中的准确性为0.79，测试集中为0.78（图3）。有趣的是，对于研究团队自身牵头的两项肿瘤免疫治疗随机对照研究（ESCORT-1st、JUPITER-02），DTEP均能准确预测出其是否存在DTE。

图3. DTEP模型在测试集（A）和验证集（B）中对DTE的预测效果。

为了进一步探讨DTEP模型对于免疫治疗临床试验设计的应用价值，研究团队通过模拟算法重新开展了JUPITER-02试验（存在DTE）。通过使用DTEP模型指导的试验设计策略，相较于传统设计策略，可以大幅提高检验效能（从0.69提高至0.90~0.94），并缩短平均试验周期（从52.6个月缩短至41.8~45.0个月）（图4）。

图4. 基于DTEP模型指导JUPITER-02研究设计，开展模拟临床试验。

综上，DTEP模型首次实现了在免疫治疗试验设计阶段对DTE精准预测，有望帮助研究者根据DTE状态选取恰当的研究设计，提高试验成功率并缩短试验周期，最终使更多的患者更早地受益于临床研究成果。

中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授、王梓贤副主任医师、南方医科大学公共卫生学院生物统计学系陈平雁教授为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心内科钱政宇博士研究生、南方医科大学公共卫生学院生物统计学系段重阳副教授、南方医科大学珠江医院临床研究中心曹佩华副研究员、瑞典卡罗琳斯卡医学院医学生物化学与生物物理学系李薛鑫副研究员、中山大学中山医学院蔡曾之本科生为该论文的共同第一作者。该研究工作获得国家自然科学基金、中国医学科学院创新基金以及中山大学青年教师培育项目的支持。

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Zheng-Yu Qian, Chong-Yang Duan, Pei-Hua Cao, Xue-Xin Li, Zeng-Zhi Cai, Ji-Bin Li, Ping-Yan Chen, Rui-Hua Xu, Zi-Xian Wang. Delayed treatment effect predicting (DTEP) model for guiding immuno-oncology trial designs. Medicine Plus. 2024. https://doi.org/10.1016/j.medp.2024.100006.

期刊介绍

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