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Medicine Plus | 甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1的结构及生化基础
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甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1是乙醛脱氢酶（ALDH）家族的一名成员，位于线粒体中，在缬氨酸和胸腺嘧啶的分解代谢途径中起着至关重要的作用。已有研究表明，ALDH6A1的表达失调与多种疾病有关。甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，由ALDH6A1基因突变引起。此外，ALDH6A1已成为几种严重癌症的生物标志物。针对ALDH6A1结构和生化基础进行的研究，有助于人们进一步了解ALDH6A1以及ALDH家族，并对相关疾病新疗法的研发具有重要意义。
近日，北京协和医院栾晓东博士、张抒扬教授、陈丽萌教授等共同在Medicine Plus发表题为“Structural and biochemical basis of methylmalonate semialdehyde dehydrogenase ALDH6A1”的研究论文，对ALDH6A1的结构和生化基础进行了报道。
研究团队首先解析了甲基丙二酸半醛脱氢酶ALDH6A1的冷冻电镜结构，该结构以四聚体的形式存在，呈“风扇”状，每个“扇叶”形状的单体由NAD+结合结构域、一个催化结构域和一个寡聚化结构域三部分组成，符合经典的ALDH折叠形式（图1）。
图1 ALDH6A1参与的生化代谢反应和apo形式的结构
随后，研究团队通过酶活力鉴定实验发现，ALDH2的激动剂Alda-1对于ALDH6A1也有显著的激动效果，而且将ALDH6A1与ALDH2-Alda-1复合物的结构对齐，发现在Alda-1的识别口袋这两个ALDH成员有一部分氨基酸残基在构象或序列上具有保守性。（图2）
图2 ALDH2以及ALDH2-Alda-1复合物与ALDH6A1的对齐结构及ALDH6A1和Alda-1的酶活力鉴定实验
为进一步探究NAD+在ALDH6A1发挥功能时的作用角色，研究团队通过分子对接的方法得到了ALDH6A1-NAD+的复合物模型，从结构上详细阐释了ALDH6A1与NAD+的互作机制（图3）。该项工作为研究ALDH6A1在体内生化代谢通路发挥作用的分子机制提供了基础，也为其相关疾病的后续研究提供了新的启示。
图3 ALDH6A1与NAD+的分子对接复合物模型及识别细节
清华大学医学院与北京协和医院联合培养博士研究生苏庚辰，博士研究生琚凯德为共同第一作者，北京协和医院栾晓东博士、张抒扬教授、陈丽萌教授为共同通讯作者。清华大学蛋白质研究技术中心蛋白质制备与鉴定平台、蛋白质化学与组学平台为本研究提供了设备和技术支持。该研究得到了十四五国家重点研发计划、医科院创新工程、中央高水平医院临床科研专项等项目的资助。
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期刊介绍
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