2013年度吴瑞奖学金获奖人员名单揭晓。李莹等10名来自中国科学院、第二军医大学等10所高等院校和研究所的优秀博士研究生获此殊荣。被誉为华人生物学在读博士最高奖项的吴瑞奖学金设立于2009年，旨在鼓励博士研究生努力将自己塑造成未来生命科学领域的学术带头人，同时也纪念吴瑞教授在培养中国新一代生物学家方面所做出的杰出贡献。吴瑞奖学金迄今已颁发逾六十人次。

      李莹——中国科学院上海神经科学研究所：小胶质细胞生理功能
      小胶质细胞是中枢神经系统中重要的免疫效应细胞。在病理状态下，小胶质细胞会迅速的激活，变成阿米巴形态，迁移并参与到一系列免疫反应及组织修复过程中。在生理状态下，小胶质细胞处于“静息”状态，在保持胞体位置不变的同时伴随着许多细胞突起不断地伸缩以探寻周围的环境。长期以来，关于静息态小胶质细胞的作用以及它与环境中神经元发生紧密接触的功能意义所知甚少。李莹及其合作者以斑马鱼为模式动物，运用活体共聚焦和双光子成像、谷氨酸解笼锁技术、活体电生理记录、荧光能量共振转移成像等方法，发现了静息态小胶质细胞与神经元之间的双向功能调节。他们首先在斑马鱼幼鱼中同时对小胶质细胞形态以及神经元电活动进行长时程在体成像观察，发现神经元电活动升高可以吸引静息态小胶质细胞的突起朝向电活动高的神经元运动并且促进它们之间形成紧密接触。在这个过程中，神经元表达的Pannexin-1通道以及小胶质细胞中的Rac蛋白起到至关重要的作用。进一步研究发现，这种静息态小胶质细胞和神经元间的紧密接触可以反过来下调被接触神经元的自发性电活动以及视觉反应。该工作首次证明了神经元电活动可以调控静息态小胶质细胞的运动，并揭示了小胶质细胞对神经元活动的稳态调节，为神经-免疫交叉领域提供了新的研究思路，论文发表在Developmental Cell上。

       李姗——北京生命科学研究所/中国农业大学联合培养：肠道致病菌毒力效应蛋白研究
      在Nature杂志发表第一作者论文，首次报道病原菌可以直接作用于死亡受体复合物，展示了一种全新的病原菌毒力作用机制，揭示了肠致病大肠杆菌如何通过抑制天然免疫实现在宿主体内有效定殖的分子机制。更为重要的是，N-乙酰葡萄糖胺这种翻译后修饰以前一直被认为只发生在丝氨酸/苏氨酸上，这种O-连接的N-乙酰葡萄糖胺修饰在细菌到人中都保守，已有超过1，000 种蛋白被发现存在这种修饰，该修饰被认为和蛋白质磷酸化类似，在细胞信号转导中起重要作用。邵峰实验室的工作首次报道了在精氨酸上也可以发生N-乙酰葡萄糖胺修饰，由于以前对这种修饰的鉴定都是基于O-连接的假设，这项研究也暗示精氨酸N-乙酰葡萄糖胺化这种新型蛋白翻译后修饰可能广泛存在，在调节信号转导中发挥重要作用。

      蒋岚——中国科学院北京基因研究所：表观遗传信息的遗传规律
     表观遗传信息通过有序地开启和关闭基因的表达来调控生物体的生长、发育和分化，其中DNA甲基化（5甲级胞嘧啶）是最重要的表观遗传信息之一。但目前人们对DNA甲基化图谱能否从亲代传递到子代以及DNA甲基化信息在早期胚胎发育中的调控作用了解甚少。传统理论认为在子代发育过程中父代和母代的DNA甲基化信息在受精后几乎都被去除，而无法遗传，这种学说一直缺乏高分辨率全基因组水平甲基化图谱的直接证据。斑马鱼与人类的基因相似度高达85%，幼鱼胚体透明, 是公认的研究脊椎动物发育的模式生物。蒋岚及其合作者精确绘制了单碱基分辨率的斑马鱼卵子、精子、6个早期胚胎和精囊共9个全基因组的DNA甲基化图谱。通过海量数据分析和深度数据挖掘发现了斑马鱼精子和卵子甲基化图谱差别巨大，进一步发现：一是斑马鱼受精后，父源DNA一直保持着精子的甲基化谱图。二是母源DNA在16细胞期之前，一直保持卵子的甲基化图谱；然后卵子的甲基化图谱作为一个整体被抛弃，并重新编程，当胚胎发育到囊胚期（midblastula）时，母源DNA也转变成了精子的甲基化图谱。三是精子甲基化图谱的信息指导早期胚胎发育。此研究阐明了斑马鱼子代早期胚胎完全继承精子的甲基化图谱。之后斑马鱼以精子甲基化图谱为基础进行细微重编程，此重编程仅限于局部区域的甲基化变化，从而分化出不同细胞、器官等。研究说明在斑马鱼中除了DNA可以从亲代传递到子代外，精子的DNA甲基化图谱也可以被遗传到子代中，并用于指导胚胎早期发育。此研究结果颠覆了传统上认为早期胚胎发育主要是由卵子决定的观念。过去人们发现卵子的体积很大、富含蛋白质和RNA，而精子的体积很小、几乎仅能携带一半的DNA，因此推断认为决定早期发育的信息几乎都在卵子中。而此研究证明了DNA甲基化的图谱是来源于精子的。进一步实验发现，剔除细胞核的卵子加入精子细胞核（孤雄实验）能产生胚胎的发育，但如果不加入精子的细胞核仅有卵子的细胞核或再加入一个卵子的细胞核，无论如何刺激卵子都无法启动胚胎的发育（孤雌实验），这些结果也进一步证明了精子中携带的信息在胚胎发育中不可缺少的作用。该研究成果还证明除DNA序列之外，DNA甲基化图谱也可以被遗传。这一结果填补了表观信息遗传理论的空白，将为干细胞及其转化医学的发展和应用提供理论基础，Cell杂志封面论文。

      严欢——北京生命科学研究所/北京大学联合培养：乙肝病毒表面受体
      目前，全球有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者，其中1500万人同时还感染了丁型肝炎病毒。虽然已开发出有效的乙肝疫苗，但每年仍有近百万人死于乙肝和相关疾病。早在40多年前，人类就发现了乙肝病毒，但其相关的细胞表面受体却一直是未解之谜。乙型肝炎病毒（HBV）及其丁型肝炎病毒（HDV）必须通过结合细胞表面的受体分子来实现对宿主细胞的感染。该受体的发现将有助于人们深入理解乙肝病毒的感染过程，为乙肝及其相关疾病的治疗提供有效的靶点。严欢等从树鼩这种动物入手，绘制了高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱数据库。他们结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段，发现肝脏胆酸转运蛋白（NTCP，钠离子-牛磺胆酸钠共转运多肽）会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后，他们在HBV/HDV易感的肝细胞中进行的一系列基因干扰实验，证明NTCP的确是病毒感染所需的细胞受体。他们将NTCP导入以前不能感染乙肝的细胞中，使这些细胞能被乙肝病毒感染，证明NTCP可以导致细胞感染乙肝病毒。这项研究成果，不仅为一流的基础研究，而且为进一步开发乙肝药物奠定了重要的基础，发表在11月13日出版的《eLife》杂志。

      施小山——中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所：钙离子通过改变磷脂的电荷属性调控T细胞受体活化
      T细胞介导的细胞免疫是人体免疫系统的重要组成部分，它可以通过其表面的一些受体识别外界抗原物质，将刺激信号传导至胞内并指挥其他免疫细胞进行免疫应答。T细胞信号通路的研究可以帮助人们了解机体免疫系统的生理功能，同时对相关疾病的研究具有重要现实意义。近年来，T细胞信号通路胞内部分已经研究的较为透彻，但是外界抗原刺激信号如何跨膜传导至胞内仍然是没有完全解决的难题。通过一系列实验手段，施小山等发现钙离子可以减弱T细胞受体中亚基蛋白CD3分子与细胞内膜酸性磷脂分子间的电荷相互作用，使酪氨酸信号模体（ITAMs）的磷酸化位点暴露于细胞质环境中，促进其磷酸化，引起胞内进一步的免疫应答反应。钙离子在T细胞受体磷酸化过程中的这种正反馈调控作用可以放大初始的T细胞受体活化信号，使胞外的刺激信号跨膜传导至胞内，提高T细胞对外界抗原刺激的敏感性。这项工作不仅填补了T细胞信号跨膜传导研究的空缺，完善了T细胞受体的磷酸化模型，更重要的是丰富了生物体内钙离子的生理功能。传统的观点认为钙离子的第二信使作用主要是通过结合钙调蛋白实现的，施小山等首次提出了钙离子可以通过调控生物膜与膜蛋白质之间的相互作用发挥生理功能。这种调控途径不仅存在于T细胞受体和免疫受体信号通路中，在其他众多生物过程的信号通路中也可能发挥重要功能，论文发表在Nature上。

      吕俊——中国科学院昆明动物研究所：新的比较基因组方法定位改良相关基因
      经历过长期人工选育的具有独特性状的作物优良品种很可能固定了一些在祖先基因库中以低频状态存在的优质等位基因 (elite allele)。这些优质等位基因贡献了该优良品种的优良农艺性状。在传统的遗传学研究中，科学家使用数量性状位点连锁作图（Quantitative trait loci linkage mapping）或关联作图（association mapping）的方法定位农艺性状相关基因。但是，连锁作图需要耗费长时间构建分离群体，而关联作图对于群体中以低频状态存在的等位基因缺乏定位的功效。为了高效快速地鉴定优质品系中的优质等位基因，吕俊及其同事通过与云南省农业科学院、深圳华大基因研究院合作，提出一种新的鉴定改良品系中优质等位基因的方法——改良品系标签位点分析（Elite variety tag SNP analysis, ETAS analysis）。该方法基于对特定改良品系高深度的重测序以及大规模的非改良群体基因组对照数据。使用ETAS analysis, 该研究组在著名的水稻改良品种，如高产的桂朝，优质的越光, 抗旱的IRAT104中鉴定出与这些改良品种对应的标签位点。进一步对陆稻IRAT104中的一个标签位点的深入分析发现此位点在陆稻与水稻中具有很大的频率差异（61% vs 3%），且其附近具有显著的人工选择信号。功能分析表明，此位点落在脱落酸合成的限速酶NCED基因的编码区。在陆稻中高频的基因型引起了一个错义突变，改变了此酶的底物结合域的空间构象，从而可能影响了陆稻中脱落酸合成的效率。脱落酸是公认的植物抗性激素，它通过调节植物的渗透压、气孔关闭以及根系的发育，在植物的抗旱中扮演重要的角色。本研究的实验证实包含该标签位点的陆稻不仅具有显著更高的脱落酸水平，而且具有显著更发达的侧根系统，从而使陆生型水稻具有适应旱地节水耕作的优良表型。该研究开创性地提出，通过个体基因组与群体基因组的比较，可以为鉴定改良基因提供重要依据。同时本研究也指出，进一步的功能验证对于确定功能基因亦是不可或缺的，论文发表在国际著名刊物Nature Communications上。

      宋昕阳——中国科学院上海健康科学研究所：肠道抗感染免疫中的新白介素及其受体
     哺乳动物的皮肤及黏膜等作为机体免疫的第一道防线，在抗感染天然免疫反应中起重要作用。然而人们一直未弄清，当机体遭遇外来微生物入侵时，粘膜的天然免疫系统是怎样快速响应和产生放大效应的。宋昕阳等研究者了解到，白介素-17家族含有6个细胞因子：IL-17A至IL-17F；而白介素-17受体家族包括5个成员：IL-17RA至IL-17RE。“孤儿”受体IL-17RE的配体及其功能尚属未知。宋等首次发现了IL-17RE的配体IL-17C。受试小鼠在感染鼠柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的情况下，结肠上皮细胞内的IL-17C上调，并以自分泌方式作用于肠道上皮细胞的IL-17RE/IL-17RA受体复合物，进而向下游传导信号，激活炎症因子和抗菌肽，以抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除使得抗菌肽编码基因的表达水平降低，所以IL-17RE敲除小鼠在肠道感染中难以抑制病菌繁殖，容易病死。更有趣的是，IL-17C还和IL-22（另一个重要的抗感染细胞因子）一起，作用于结肠上皮细胞，协同诱导产生抗菌肽，进一步扩大抵抗病菌感染的效应。此研究阐明了IL-17C及其受体IL-17RE在肠道粘膜免疫过程中的功能与作用机制，为感染性疾病的防治提供了重要的理论基础，论文发表于Nature Immunology杂志。

      Kol Jia Yong——新加坡国立大学：癌症药物研发的新型靶标SALL4基因
      SALL4基因负责调节胚胎干细胞的自我更新，是许多癌症中的关键基因，SALL4基因能够维持干细胞的持续分裂，避免其成为成熟细胞。在正常情况下，SALL4只在胚胎发育阶段表达。不过在许多癌症中，细胞都会重新表达这一基因，例如急性髓细胞白血病、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌等等。这说明SALL4基因在肿瘤形成中有重要作用。肝癌是最具侵袭性的癌症之一，Kol Jia Yong等在小鼠的肝脏肿瘤中发现，敲除SALL4基因，或者通过抑制剂干扰其蛋白产物的活性，都对这一疾病有治疗作用，这一结论也适用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等许多癌症，论文发表在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上。

      冯家烜——第二军医大学：腹主动脉瘤腔内隔绝术中I型内漏的纤维蛋白胶栓塞治疗；限制性裸支架预防支架移植物远端再发夹层的临床研究。

      季熊——武汉大学：真核基因中的转录调控机制
      季熊等研究人员证实7SK snRNP复合体的组成元件SRSF2（又称作SC35，SR剪接因子）积聚在了基因的启动子上，在转录停顿释放中发挥了直接的作用。他们证实通过SRSF2结合转录起始位点（TSS）附近的新生RNA，SRSF2以一种RNA依赖性的方式，介导了P-TEFb从7SK snRNP复合体中释放出来，并激活了转录。这些新研究发现揭示了SR蛋白一个意外的功能，在基因激活过程中对启动子近端的新生RNA起作用，这与HIV Tat/TAR激活细胞基因的机制相类似，阐明真核基因中的转录调控机制，深入了解相关疾病提供了重要的理论依据，论文发表在Cell杂志上。

      吴瑞纪念基金会将于2013年10月20日—21日在复旦大学（中国上海）举行盛大的颁奖典礼，届时将举行第四届“吴瑞纪念研讨会”，本届研讨会的主题是——“发育生物学与疾病”。