Nature Metabolism：你的脂肪不御寒，巨噬细胞在搞怪（下）

初稿 | 吴世林 

校对 | 胡敏

小编注 | 吴世林 陈芳芳 胡敏 

排版 | 吴世林 

编辑 | 孟美瑶

研究结果

5、衣康酸不通过改变免疫细胞组成间接调控产热

在确定冷暴露后Irg1^fl/flLysM^Cre−小鼠比Irg1^fl/flLysM^Cre+小鼠具有更高的能量消耗和体温之后，研究人员接下来主要探究内源性衣康酸是如何发挥抗产热作用的机制。

已有报道称，冷暴露会在BAT中诱导出一种替代性活化（M2型）的巨噬细胞表型，从而支持产热脂肪细胞的功能，而衣康酸已被证明可抑制替代性活化（M2型）巨噬细胞的活性。因此，研究人员通过流式细胞术检测了衣康酸是否能通过改变BAT中巨噬细胞或其他免疫细胞群体的数量占比，从而间接调控产热作用（图S7）。研究人员检测了Irg1^fl/flLysM^Cre+和Irg1^fl/flLysM^Cre−小鼠BAT中一系列先天性和适应性免疫细胞，在4°C暴露6小时后的数量占比变化，以明确Irg1基因敲除是否会改变巨噬细胞的功能和/或间接影响不表达Irg1的免疫细胞的数量。研究人员发现，冷暴露可显著降低BAT中B细胞的丰度（图S8A），而对T细胞（CD4⁺或CD8⁺）无影响（S8B）。中性粒细胞的数量占比在冷暴露后未发生变化（图S8C）。树突状细胞的数量占比在冷暴露后略有增加（图S8D）。这些表型在Irg1^fl/flLysM^Cre−和Irg1^fl/flLysM^Cre+小鼠的BAT中表现相似。

研究人员接下来使用区分经典激活（M1型）和替代激活型（M2型）巨噬细胞的标记物对巨噬细胞群体进行了评估。总巨噬细胞（以F4/80⁺CD11b⁺区分）的数量占比受冷暴露影响甚微（图S8E）。然而，在分析组织驻留型（F4/80⁺Ly6C⁻）巨噬细胞和单核细胞来源（F4/80⁺Ly6C⁺）的巨噬细胞时，研究人员发现，在冷暴露后，Ly6C^hi单核细胞来源的巨噬细胞数量占比显著降低（图S8F）。另一方面，Ly6C⁻组织驻留型巨噬细胞的数量占比有所增加（图S8F）。值得注意的是，研究人员发现，在冷暴露后，替代激活型（M2型）巨噬细胞（以F4/80⁺CD206⁺和F4/80⁺CD301⁺为标志进行区分）和经典激活型（M1型）巨噬细胞（以F4/80⁺CD40⁺为标志进行区分）的数量占比均显著增加（图S8G–S8I）。然而，有相当一部分的巨噬细胞同时表达这两种巨噬细胞类型的标记物（小编注：M1和M2主要是体外用LPS/IFNγ或IL-4/IL-13刺激骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）时获得的极端极化状态。在体内真实组织中，巨噬细胞并不存在严格的M1/M2二元分界，而是受细胞因子、微生物产物、生长因子及胞内信号通路协同调控的动态过程。在细胞因子层面，IFN-γ、TNF-α等Th1型因子驱动M1促炎极化，而IL-4、IL-13等Th2型因子及IL-10、TGF-β等免疫抑制因子则促进M2抗炎表型；在微生物层面，微生物产物如LPS可通过激活TLR信号偏向诱导M1，而某些真菌及寄生虫产物则倾向于M2极化；在生长因子层面，CSF-1与GM-CSF等生长因子则通过调控巨噬细胞分化影响其极化基调。在信号通路层面，NF-κB、JAK/STAT及MAPK等通路构成核心调控枢纽，其中NF-κB激活M1相关基因转录，而STAT6则介导M2极化。在干预策略上，索拉非尼、仑伐替尼等多靶点抑制剂可通过抑制STAT3信号通路，或直接利用TLR激动剂等免疫刺激手段，可有效促使M2型向M1型的功能转化，实现对巨噬细胞极化的重编程调控。有研究称，同时表达CD40和CD206/CD301这种双阳性状态的巨噬细胞可能出现在炎症消退期（从M1向M2过渡）或病理微环境（如肿瘤、慢性感染）中，以此来帮助平衡免疫应答。）；这些细胞群体在冷暴露后同样出现增加（图S8J、S8K）。冷暴露后BAT中，在Irg1^fl/flLysM^Cre−和Irg1^fl/flLysM^Cre+小鼠的B细胞、T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的数量占比相当（图S8A–S8C、S8E）。冷暴露后，与Irg1^fl/flLysM^Cre−小鼠相比，Irg1^fl/flLysM^Cre+小鼠在冷刺激后，其BAT中树突状细胞数量数量有所增加（图S8D），但这些细胞在BAT中仅占很小的免疫细胞亚群（约占CD45⁺细胞的1–4%）。在Irg1^fl/flLysM^Cre+和Irg1^fl/flLysM^Cre−小鼠中，巨噬细胞亚型的数量占比也相当（图S8F–S8K），尽管在热中性条件下，Irg1^fl/flLysM^Cre+小鼠的F4/80+Ly6C^hi巨噬细胞的比例有轻微但显著性的降低（图S8F）。这些数据表明，衣康酸不会通过改变巨噬细胞的数量占比或极化状态来间接调节产热作用。

图S7 | 流式细胞术的门控策略

图S8 | Irg1条件性敲除（cKO）小鼠与对照小鼠BAT中免疫细胞数量占比

6、衣康酸通过抑制MCT1介导的琥珀酸摄取发挥作用

接下来，研究人员将探究巨噬细胞中释放的衣康酸如何抑制产热作用（图3A）。衣康酸调控巨噬细胞功能的一个主要机制是通过竞争性抑制琥珀酸脱氢酶对琥珀酸的氧化，并抑制由此引发的线粒体活性氧的产生。这是由于琥珀酸和衣康酸之间在结构上的高度相似性（图3B）。重要的是，在琥珀酸被细胞摄取进入线粒体并发生氧化，随后诱导线粒体活性氧的产生，能够促进产热脂肪细胞中UCP1依赖性的呼吸作用。研究人员认为，衣康酸可能会阻碍琥珀酸被脂肪细胞摄取，并由此抑制产热作用。因此，研究人员进一步评估了衣康酸是否会抑制琥珀酸的摄取和/或代谢，从而削弱琥珀酸诱导的呼吸作用。

拓展阅读

琥珀酸与mROS

琥珀酸进入TCA循环经由SDH氧化之后产生的活性氧mROS，其中SDH的特殊性在于它不仅是作为TCA循环的脱氢酶，也是电子传递链中复合物II中的主要的酶。复合物II在生理和病理生理条件下均参与活性氧（ROS）的产生。（A）在高浓度琥珀酸存在下，复合物II不会直接产生ROS，这个时候过多的电子传递给CoQ，形成CoQH2，电子供应超过ETC处理能力，通过反向电子传递（RET）将电子转移至I型复合物，从而间接促进ROS的生成。(B) 在较低的生理浓度下，琥珀酸分子将电子传递给FAD，形成FADH₂，后者随后能与未被占用的琥珀酸结合位点内的氧气发生反应，从而直接生成ROS。(C) 当Q位点被抑制剂阻断时，还原型FAD的ROS生成能力显著增强。相反，琥珀酸结合位点抑制剂则能阻断ROS的生成。(D) CII亚基的组装错误或损伤可能通过还原型FAD，或可能通过暴露的FeS簇，诱导活性氧的形成。

在低肾上腺素刺激状态下，UCP1处于较低活性状态，线粒体产生的质子梯度主要通过ATP合酶用于ATP生成，而不是通过UCP1进行质子泄漏，因此氧化水平和产热能力较低。当受到寒冷刺激或β-肾上腺素信号增强时，脂肪酸氧化增加，同时线粒体中succinate通过SDH氧化产生的电子促进电子传递链活性，并通过RET增加mROS产生。ROS进一步氧化UCP1上的关键半胱氨酸残基（Cys253），诱导UCP1发生亚磺酰化修饰，使其活性增强。UCP1激活后，质子不再主要通过ATP合酶回流，而是通过UCP1发生泄漏，诱导产热。

参考文献：

[1] Hadrava Vanova., et al. Redox Report.

[2] Chouchani, E., et al. Nature.

研究人员在添加或不添加¹³C₅-衣康酸的条件下，以过量的¹³C₄-琥珀酸处理棕色脂肪细胞。若衣康酸抑制棕色脂肪细胞对琥珀酸摄取，则细胞内¹³C₄-琥珀酸及其下游产物均减少；若衣康酸抑制棕色脂肪细胞中琥珀酸脱氢酶活性，则细胞内¹³C₄-琥珀酸大幅累积（增加）而下游产物减少（图3C）。

研究人员发现，即使在琥珀酸过量的情况下，衣康酸也能显著抑制琥珀酸的摄取（图3D）。在接受衣康酸处理的细胞中，琥珀酸线粒体分解代谢的下游产物¹³C₄-苹果酸的标记程度也降低了，研究人员推测这很可能是由于琥珀酸摄取减少所致（图3E）。这些数据表明衣康酸抑制的是琥珀酸的摄取而非抑制琥珀酸脱氢酶的活性。重要的是，该表型在人类脂肪细胞中也得到了验证（图3F）。为确定衣康酸对琥珀酸摄取的抑制是否会限制琥珀酸驱动的产热呼吸，研究人员在添加或不添加衣康酸的情况下，用琥珀酸处理棕色脂肪细胞，并使用Seahorse呼吸测定法监测耗氧量。与既往报道一致，琥珀酸可增加棕色脂肪细胞的呼吸作用，但该效应可被衣康酸显著削弱（图3G）。与化学解偶联剂诱导的最大呼吸相比，这种效应特异性地作用于寡霉素依赖的质子漏呼吸——而后者也是棕色脂肪细胞中负责产热的呼吸方式（图3G）。相比之下，衣康酸并不影响去甲肾上腺素诱导的呼吸作用或去甲肾上腺素刺激的脂解，这表明其对琥珀酸驱动的代谢反应具有特异性（图S9A、S9B）。此外，研究人员对一项近期发表的基于Seahorse技术的检测方法进行了改良，用于小鼠BAT外植体的离体分析。通过该方法，研究人员发现琥珀酸可快速增加完整BAT外植体中的线粒体呼吸，而衣康酸则会抑制这一呼吸作用（图S9C）。

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外植体seahorse

BAT外植体Seahorse方法是一种直接利用完整棕色脂肪组织检测线粒体呼吸的方法，通过将小块BAT固定于XF Islet Capture plate中，结合oligomycin、FCCP和Rot/AA等药物，实时测定基础呼吸、ATP生成、质子漏和最大呼吸。相比培养脂肪细胞或分离线粒体，该方法更能反映BAT

在接近生理状态下的UCP1依赖性产热功能。该方法首先对Seahorse传感器板进行预处理，随后制备小鼠BAT或sWAT外植体，并将完整脂肪组织固定于检测板中。通过加入不同线粒体调节药物（oligomycin、FCCP、rotenone/antimycin A）进行线粒体压力测试，实时监测组织氧耗率（OCR），从而评价基础呼吸、ATP生成、质子漏呼吸以及最大线粒体呼吸能力。其中，oligomycin后的质子漏呼吸可反映BAT中UCP1介导的产热功能）。

接下来，研究人员将探究衣康酸是如何抑制琥珀酸的摄取。棕色脂肪细胞中琥珀酸的摄取受到单羧酸转运蛋白1（MCT1）的调控。与既往报道一致，使用强效抑制剂AZD3965对MCT1进行化学抑制后，¹³C₄-琥珀酸的摄取量（图3H）及其线粒体分解代谢下游产物¹³C₄-苹果酸含量均显著减少（图3I）。有趣的是，衣康酸与AZD3965对琥珀酸摄取的抑制效应并非叠加，这表明衣康酸抑制MCT1介导的琥珀酸摄取（图3J）（小编注：当两种抑制剂作用于同一靶蛋白的相同功能域时，其效应呈功能冗余（functional redundancy），而非相加。若两种抑制剂作用于同一靶蛋白的不同位点（如正构位点与变构位点），则联合用药应该产生协同或叠加抑制。但实验结果显示衣康酸与AZD3965两者联合后抑制效应未能进一步增强，这里巧妙推理出二者共享MCT1的琥珀酸结合口袋。AZD3965优先占据结合口袋后，衣康酸无法通过该通路额外降低转运活性，故表现为抑制效应的非叠加性。）。基于上述发现，研究人员进一步探究了衣康酸是否会抑制MCT1介导的琥珀酸转运。已知细胞内的衣康酸在SUGCT酶（琥珀酸辅酶A：戊二酸辅酶A转移酶）的作用下，代谢转变为衣康酰辅酶A，随后进一步代谢为丙酮酸和乙酰辅酶A（图S9D）。为了确定棕色脂肪细胞是否能够摄取胞外的衣康酸，研究人员在已经分化成熟的原代棕色脂肪细胞培养基中补充了¹³C₅-衣康酸。结果在棕色脂肪细胞中检测到了¹³C₅-衣康酸信号，提示棕色脂肪细胞具有摄取胞外衣康酸的能力（图S9E）。棕色脂肪细胞中Sugct的表达水平与BMDMs中的表达水平相当，后者是合成和代谢衣康酸的细胞（扩展数据图9f）。然而，在用生理相关浓度的衣康酸（10 μM）处理的棕色脂肪细胞时，研究人员并未在棕色脂肪细胞中检测到¹³C₅-衣康酰辅酶A或¹³C₃-丙酮酸，只有在细胞暴露于超生理浓度（1 mM，约为BAT细胞外液中检测到的浓度的50倍）的¹³C₅-衣康酸时，这些代谢产物才能被检测到（扩展数据图S9G）。然而，在用10 μM衣康酸处理的脂肪细胞中，明显观察到了¹³C₂-丙酮酸峰，因此衣康酸有可能在较低浓度下被摄取并被迅速代谢（图S9G），研究人员检测到的强烈¹³C₅-衣康酸信号可能反映的是结合于脂肪细胞表面的¹³C₅-衣康酸。综合上述数据表明，衣康酸可抑制MCT1介导的棕色脂肪细胞对琥珀酸的摄取，但在生理相关浓度和生理pH条件下，棕色脂肪细胞对衣康酸的摄取量微乎其微。

图3 | 衣康酸损害棕色脂肪细胞对琥珀酸的摄取

图S9 | 衣康酸结合MCT1复合物以抑制琥珀酸诱导的呼吸

7、衣康酸直接结合MCT1并与琥珀酸竞争

接下来，研究人员继续探究衣康酸是否能够与MCT1结合，以及结合亲和力如何。研究人员使用AutoDock Vina进行了分子对接，以检查配体-转运蛋白的结合能，以及衣康酸与MCT1结合口袋（Protein Data Bank（PDB）6LZ0）之间潜在相互作用所涉及的关键氨基酸残基，并将其与琥珀酸以及MCT1的经典底物乳酸进行了比较。与乳酸发生相互作用的关键残基（Lys38、Tyr34、Ser154、Phe278、Arg313、Ser371）与基于MCT1冷冻电镜结构的既往报道一致，这验证了研究人员使用的对接方法的可靠性（图S9H）。基于预测，以质子化单羧酸形式存在（即被预测为MCT1转运的形式）的琥珀酸与MCT1的结合亲和力为-4.6 kcal mol⁻¹（图S9I），而以单羧酸和二羧酸形式存在的衣康酸，其与MCT1的结合亲和力分别为-4.9 kcal mol⁻¹和-5.2 kcal mol⁻¹（图S9J、S9K）。这些数据表明琥珀酸和衣康酸均可与MCT1结合。参与氢键、盐桥和静电相互作用的关键底物结合残基在琥珀酸和衣康酸中相似，但Lys38除外——该残基与衣康酸的单羧酸或二羧酸形式形成氢键或盐桥，但不与琥珀酸的单羧酸形式形成此类相互作用。

为验证衣康酸与MCT1之间预测的相互作用，研究人员进行了一系列生化实验。研究人员在Expi293细胞中，共表达了人源MCT1和basigin-2（MCT1正常功能所需的糖基化伴侣蛋白）。研究人员将MCT1-basigin-2复合物用n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷（ n-dodecyl-β-D-maltoside, DDM）去垢剂胶束（小编注：一种温和的非离子型去垢剂，用于破坏细胞膜并将膜蛋白（MCT1是跨膜蛋白）从脂质双分子层中“溶出”并包裹在胶束中，使其保持天然活性构象。）提取出来，并通过串联亲和层析和尺寸排阻层析进行纯化（小编注：串联亲和层析：利用两个不同的亲和标签（affinity tag）进行连续纯化，提高蛋白纯度的方法。蛋白带有特定标签（如His-tag、FLAG-tag等），先通过一种亲和柱捕获目标蛋白，再换另一种亲和体系进一步纯化。尺寸排阻层析：根据蛋白分子的大小进行分离的层析方法。柱内填充多孔凝胶，小分子进入孔洞，路径更长，后出来；大分子不能进入孔洞，先流出。作用：进一步纯化蛋白，并判断蛋白是否形成稳定复合物（如MCT1与basigin-2是否结合））。（图S9L、S9M）。随后，研究人员使用微量热泳动技术（MST），通过平衡解离常数（KD）（小编注：KD:衡量蛋白-配体结合强弱的参数。KD越低，说明结合越稳定。）测定了衣康酸与MCT1的结合亲和力。研究人员首先用已知的MCT1抑制剂AZD3965验证了该测定方法。与既往报道一致，他们测得其K_D为45 nM（图3K）。研究人员接下来测试了已知的MCT1底物乳酸以及琥珀酸和衣康酸与MCT1的结合亲和力。结果发现乳酸与MCT1结合的K_D为0.8 μM ± 0.28 μM（图3L）。值得注意的是，研究人员测得的衣康酸与MCT1结合的K_D值为1.49 μM ± 0.53 μM，其亲和力约为已知MCT1配体乳酸的1/2（图3L）。然而，琥珀酸与MCT1的结合较弱，其K_D值为16.5 μM ± 5.9 μM（图3L）。这些数据表明，琥珀酸和衣康酸均可与MCT1结合，但衣康酸的结合亲和力比琥珀酸高出10倍以上。研究人员采用了一种正交方法纳米差示扫描荧光法（nanoDSF）（小编注：nanoDSF：一种通过检测蛋白质内源色氨酸/酪氨酸荧光随温度升高而变化，来监测蛋白质热变性过程的技术。），以进一步验证了衣康酸与MCT1之间的相互作用。nanoDSF通过测量蛋白质的内源性荧光强度比（350/330 nm）随温度变化的函数，来确定蛋白质热变性温度（Tm）（小编注：蛋白发生50%左右结构展开时的温度。反映蛋白质的热稳定性。配体结合后可能改变蛋白稳定性，因此通过ΔTm（加入配体后Tm的差值）判断是否发生相互作用。配体结合通常会使蛋白结构更稳定，导致Tm升高，因此ΔTm为正值且显著，说明两个蛋白具有结合作用。）。荧光强度比（F350 nm/F330 nm）的一阶导数显示，未处理蛋白的Tm值为53.7°C ± 0.2°C（图3M）。在AZD3965存在下，Tm变化（ΔTm）为3.7°C ± 0.3°C，这表明存在配体-蛋白质的相互作用（图3M）。在衣康酸存在下，测得的的ΔTm值为1.8°C ± 0.2°C，这表明存在配体-蛋白质相互作用，尽管其作用强度低于AZD3965，但这与MST实验测定的数据一致（图3M）。综合来看，这些数据表明衣康酸可与MCT1结合。为直接确定衣康酸是否与琥珀酸竞争MCT1的结合位点，研究人员比较了在有无衣康酸存在的条件下，琥珀酸与MCT1的K_D值。研究人员发现，衣康酸的处理，使琥珀酸与MCT1的K_D值从14.1 μM ± 4.3 μM升高至27.3 μM ± 7.3 μM，K_D值增加了约2倍，这表明衣康酸与琥珀酸在MCT1结合位点上存在竞争（图3N）。

为在细胞系统中验证上述发现，研究人员进行了细胞热位移测定实验（CETSA）（小编注：CETSA原理是配体诱导的蛋白质热稳定效应。当一个小分子药物与其靶蛋白结合后，会稳定靶蛋白的结构，使其在受热时更难发生变性（去折叠）和沉淀基本的操作流程分为几步：化合物孵育：用待测药物（或对照溶剂）处理活细胞或细胞裂解液。加热：将处理的样品分成多份，分别置于一系列不同温度下（如文中的37℃至95℃）进行加热。在此过程中，未结合药物的蛋白质会因热变性而沉淀。分离与检测：加热后，通过离心分离出可溶性的上清液（含有未变性的蛋白质）和沉淀部分（含有变性的蛋白质）。最后，使用蛋白质印迹法（Western blot）或质谱（MS）等方法，定量检测上清液中目标蛋白的含量。数据分析：通过比较药物处理组和对照组在不同温度下目标蛋白的剩余量，可以绘制出蛋白的“热熔解曲线”。如果药物与靶蛋白结合，其热熔解曲线会向右移动（即热位移），表明蛋白质的热稳定性提高了。），该法可在细胞系统中检测配体-蛋白质之间的相互作用。细胞裂解液中MCT1的熔解曲线显示其热变性温度Tm为62.5°C。在AZD3965存在条件下，研究人员观察到蛋白质的稳定性提升至71.5°C，ΔTm为9.0°C，这证明了该方法的有效性（图3O、3P）。在衣康酸或琥珀酸的存在下，分别观察到ΔTm值为7.5°C或4.4°C，这表明存在配体与蛋白质的相互作用（图3O、3Q、3R）。这表明，在细胞系统中，衣康酸和琥珀酸均可与MCT1结合，且衣康酸的结合效力高于琥珀酸。上述结果证实了研究人员在重组蛋白中的发现。

为了更广泛地了解衣康酸是否更普遍地抑制MCT1介导的转运，研究人员探究了衣康酸对MCT1两种经典底物——乳酸和β-羟基丁酸（BHB）摄取的影响。结果显示，衣康酸并未抑制乳酸或BHB的摄取，这两种单羧酸均由MCT1转运（图S9N、S9O）。因此，衣康酸对MCT1介导的琥珀酸摄取具有特异性抑制效应，单对乳酸/BHB则无此作用。这很可能是因为乳酸等经典MCT1底物与MCT1的结合亲和力远高于琥珀酸（K_D乳酸约为0.8 μM，K_D琥珀酸约16.5 μM；图3L），因此与这类经典底物的竞争在热力学上不利。还需指出的是，虽然MCT4主要负责单羧酸的排出，但在某些情况下，它也能进行单羧酸的摄入，因此也可能转运BHB/乳酸。

8、体内验证衣康酸抑制琥珀酸诱导的产热

接下来，研究人员将探究衣康酸是否会在体内抑制琥珀酸的摄取，以及这是否与其对产热作用的抑制效应有关。为此，研究人员首先通过静脉推注的方式，在添加或不添加¹³C₅-衣康酸的条件下，分别给药¹³C₄-琥珀酸进行处理，并监测¹³C₄-琥珀酸在BAT中的摄取情况。结果发现，衣康酸降低了BAT中琥珀酸的摄取（图4A、4B）。此外，在冷暴露后仅1小时，研究人员就观察到琥珀酸开始在BAT中积累（图4C），这与BAT EF中衣康酸水平下降的时间相一致（图1G）。

为更全面地理解衣康酸释放、琥珀酸摄取与产热之间的关系，研究人员评估了UCP1敲除小鼠（Ucp1^−/−）中琥珀酸和衣康酸的丰度，该小鼠的琥珀酸诱导产热功能显著受损。在Ucp1^−/−小鼠的BAT EF中，衣康酸水平显著上调（图4D、4E和表S4），而BAT中琥珀酸水平显著减少，这与既往报道一致（图4F、4G和表S5）。这些数据揭示了BAT中胞外衣康酸与胞内琥珀酸水平之间存在的负相关关系，这表明衣康酸可能是BAT中琥珀酸摄取的关键调控因子。当产热活性较低时（如UCP1缺失情况下），BAT中胞外衣康酸水平会升高，这伴随着细胞内琥珀酸的同步下降。

为确证衣康酸可削弱琥珀酸诱导的产热作用，研究人员在添加或不添加衣康酸的条件下给小鼠注射琥珀酸。与既往报道一致，琥珀酸足以显著增强产热作用，但在衣康酸存在的情况下，该表型消失（图4H）。综合来看，这些数据表明，衣康酸通过抑制琥珀酸摄取从而削弱琥珀酸诱导的产热作用，这正是衣康酸抗产热活性的潜在机制。

图4 | 衣康酸在体内抑制琥珀酸诱导的产热

 总结  

产热性棕色脂肪组织和米色脂肪组织在维持代谢健康方面起着重要作用，因为它们具有在无效循环中分解储存脂肪和循环中的葡萄糖的独特能力。已有研究表明，存在于棕色脂肪组织中的巨噬细胞能够一些尚未阐明的基质，对产热脂肪细胞的功能产生正向和负向的调节作用。在此，研究人员证明巨噬细胞来源的代谢物——衣康酸，作为一种旁分泌信号，可在小鼠体内抑制脂肪组织的产热作用。从在机制上看，衣康酸通过拮抗促产热代谢物琥珀酸被棕色脂肪组织的摄取，从而抑制产热作用。这些发现揭示了体内产热进行局部调控的一种出乎意料的机制，该机制依赖于衣康酸旁分泌信号，并表明衣康酸在信号传导中的重要作用不仅局限于免疫过程，还延伸至能量平衡的调节。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01572-2#Sec37

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