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代谢学人--Cell & Nature 近期代谢研究精选
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代谢学人
Cell & Nature 近期代谢研究精选
撰文 | 刘秀玉 高逸宁 张雅慧 刘爽 曹玉香
编辑 | 孟美瑶
校对 | 李国强
都说猫是液体
但根据种类不同
有丝滑无影踪的
就像作为基因治疗载体的AAV
根据其衣壳蛋白不同
靶向特异性和递送效率大有不同
Cell近期发表研究
科学家们利用定向进化技术筛选出了新的衣壳蛋白
使其靶向肌肉的特异性和效率大大增加
为治疗遗传性肌肉疾病带来曙光
Cell
AAV衣壳变体的定向进化，实现靶向肌肉的基因跨物种传递
中文摘要
在人类疾病治疗中，替换或编辑致病的突变基因具有巨大前景。然而，将治疗性基因修饰物输送到体内特定细胞极具挑战，尤其对于骨骼肌等大型组织。本文中，研究人员建立了一种体内策略，可以通过进化手段严格选择到向特定靶组织高效递送的腺相关病毒(AAVs)衣壳变种。通过此方法，研究人员鉴定了一类含有RGD基序的衣壳，将其向小鼠和非人灵长类动物静脉注射后，能够以极高的效率和特异性向肌肉进行递送。研究证明，在两种遗传性肌肉疾病小鼠模型中，这些工程载体与自然生成的AAV衣壳相比具有更为显著的效力和治疗效果。通过此种选择方式获得的最优衣壳变种具有保守的传递效力，其转导依赖于靶细胞表达的整合素异源二聚体。
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基因治疗
基因治疗(Gene Therapy)是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的。基因治疗一般分为体外基因治疗和体内基因治疗。体外基因治疗使用从患者身上获取的靶细胞，进行基因改造并注入患者体内。而体内基因治疗是指将遗传物质直接送入患者的靶器官或组织，大多数由特定基因缺陷引起的疾病可以通过传递缺失的基因来纠正。
近几十年来，病毒载体介导的基因治疗已用于临床试验，用于治疗心血管、肌肉、代谢、神经、血液和眼科疾病以及感染性疾病和癌症。临床研究中出现的最有效的病毒载体是腺病毒载体、腺相关病毒（AAV）载体、逆转录病毒载体和慢病毒载体。如今，AAV载体在体内基因治疗的临床试验中得到了很好的证实,例如利用AAV治疗遗传性视网膜疾病IRD（Inherited Retinal Diseases）。IRD是由200多个基因中的单一基因突变引起的疾病，主要包括视网膜光感受器（PR）和视网膜色素上皮（RPE）中表达基因发生的突变。AAV重组载体能够有效地将治疗基因传递给PR和RPE，并且在人体内具有高度的安全性和有效性，因而成为IRD基因治疗的代表工具。不同种AAV衣壳在转导过程中与靶细胞上的不同受体发生相互作用，因此每个AAV变种都有其独特的转导特征及临床应用。部分AAV重组病毒载体治疗视网膜疾病的临床试验如下表：
逆转录病毒和慢病毒载体是体外基因治疗临床试验中的首选载体。此外，α病毒、黄病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、弹状病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒等都已被开发为特定疾病或细胞靶向的基因传递载体。
[1]Wang D, etal. Nat Rev Drug Discov. 2019 May;18(5):358-378.
[2]Li C, etal. Nat Rev Genet. 2020 Apr;21(4):255-272.
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[6]GarafaloAV, et al. ProgRetin Eye Res. 2020 Jul;77:100827.
Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species
发表单位:Broad Institute of MIT and Harvard
第一作者：Mohammadsharif Tabebordbar，PI：Amy J. Wagers，Pardis C. Sabet
Abstract
不护食不是好猫咪
吃饭这种事哪能谦让
你的我的，得分清楚才行！
分子之间分得清清楚楚
形成相互之间独立的无膜区室
即“相分离“的过程
对细胞行使正常功能也是至关重要的
Cell近期研究发现
糖原这一基础能量物质能够促进相分离
并从而推动肺癌发生
Cell
糖原累积和相分离驱动肝肿瘤发生
中文摘要
肿瘤细胞的葡萄糖消耗增加，以支持肿瘤生长。有趣的是，科研人员发现糖原累积是肝脏恶性转化过程中一个关键的起始致癌事件。科研人员发现，催化糖原分解最后一步反应的葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)在恶性癌变前期的细胞中往往被下调并增加葡萄糖储存。累积的糖原经历液-液相分离，这导致Laforin-Mst1/2复合物的组合，并因此将Hippo信号通路中的激酶Mst1/2隔离在糖原液滴中，以阻断它们对Yap的抑制。此外，G6PC和另一种糖原分解酶-肝糖原磷酸化酶(PYGL)在人和小鼠中下调，并以Yap依赖方式导致糖原累积疾病、肝脏增大和肿瘤发生。与此一致的是，消除糖原累积能够抑制肝脏生长和肿瘤发生，而增加糖原储存会加速肿瘤发生。总结而言，本文发现肿瘤起始细胞会进入糖原储存模式，通过糖原相分离阻断Hippo信号通路，增加肿瘤发生。
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相分离
细胞是生物体结构和功能的基本单位。为了细胞中各种生物化学反应的快速高效完成，细胞进化出了一系列的细胞器——有膜包裹的（比如线粒体，细胞核，溶酶体等）和无膜包裹的细胞器（核仁等）。有膜包裹的细胞器将特定蛋白、核酸等物质包裹起来，以在特定的空间内执行其功能。而无膜细胞器虽然没有细胞膜包裹，但是仍能稳定存在，并与周围环境产生频繁的分子交换，这个过程是由无膜生物分子凝聚物，如凝结的核酸、蛋白质和其他生物分子可以通过液-液相分离(LLPS)进行调控的。相分离指在相对均匀的介质中，细胞内的分子因理化性质的差异自发地聚集或分离，形成相对独立的无膜区室。相分离是依赖于多种分子之间多价相互作用的动态过程，生物凝聚体中的分子因其之间的多价相互作用与外部溶液中的分子解离，在局部形成超过浓度阈值的高度浓缩的“相”，促使生物凝聚体中的分子重新排列，并与外部溶液中的分子发生交换。生物大分子之间的多价相互作用可通过蛋白质的多位点修饰、蛋白质的固有无序区域(IDRs)、RNA的核苷酸重复扩展等方式来实现。
在活细胞中，液滴内的相组分与周围分子的动态交换每时每刻都在发生。生物分子凝聚物作为组织枢纽，对分子的分离、组装和生物反应至关重要。其中，糖原，是一种大型的葡萄糖分支聚合物，由多达12万个葡萄糖残基组成，可以调节细胞质的黏度。本文研究发现，当早期癌变的细胞摄取过多的葡萄糖后，葡萄糖会以糖原的形式储存在细胞中，促进细胞发生LLPS，进而促进Laforin（糖原结合蛋白）-Mst1/2复合物在糖原液滴中结合，激活Yap，促进癌细胞的存活和转化。
[1]Alberti,S. et al.Cell. 2019;176, 419–434.
[2]Cairns,R.A. et al.Cancer. 2011; 11, 85–95.
[3]Zeng Met al.Cell. 2016;166 ( 5) :1163-1175.
Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation
发表单位：State Key Laboratory of Cellular Stress Biology, Innovation Center for Cell Signaling Network, School of Life Sciences, Xiamen University
第一作者：Qingxu Liu，PI：LanfenChen
Glucose consumption is generally increased in tumor cells tosupport tumor growth. Interestingly, we report that glycogen accumulation is akey initiating oncogenic event during liver malignant transformation. We found that glucose-6-phosphatase (G6PC) catalyzing the last step of glycogenolysis is frequently down regulated to augment glucose storage in pre-malignant cells.Accumulated glycogen undergoes liquid-liquid phase separation, which results inthe assembly of the Laforin-Mst1/2 complex and consequently sequesters Hippokinases Mst1/2 in glycogen liquid droplets to relieve their inhibition on Yap.Moreover, G6PC or another glycogenolysis enzyme-liver glycogen phosphorylase(PYGL) deficiency in both human and mice results in glycogen storage diseasea long with liver enlargement and tumorigenesis in a Yap-dependent manner.Consistently, elimination of glycogen accumulation abrogates liver growth andcancer incidence, whereas increasing glycogen storage accelerate stumorigenesis. Thus, we concluded that cancer-initiating cells adapt a glycogenstoring mode, which blocks Hippo signaling through glycogen phase separation to augment tumor incidence.
猫咪都非常乐于助“人“
比如
帮助同伴越过障碍
近期Nature上发表的研究中
科学家开发出一种“乐于助人“的工程益生菌
它们可以定植到肿瘤中
并提高瘤内L-精氨酸浓度
强化肿瘤免疫治疗的效果
为癌症治疗带来希望
Nature
用于免疫治疗的工程细菌对肿瘤的代谢调节
中文摘要
在肿瘤中，充足的L-精氨酸是抗肿瘤T细胞有效反应的关键决定因素。肿瘤内L-精氨酸浓度通常较低，若增加其水平则可能会大大增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应，例如程序性死亡配体1(PD-L1)阻断抗体。然而，目前尚没有局部增加肿瘤内L-精氨酸水平的方法。本文中研究人员使用合成生物学方法开发了一种工程益生菌E. coli Nissle 1917 菌株，该菌株能够在肿瘤内定植并持续转化的将氨（一种在肿瘤中堆积的代谢废物）转化为L-精氨酸。这些细菌在肿瘤中的定植增加了瘤内L-精氨酸浓度，增加了肿瘤浸润性T细胞的数量，并能够与 PD-L1 阻断抗体协同清除肿瘤。这些细菌的抗肿瘤作用是由 L-精氨酸介导的，并且依赖于 T 细胞。这些结果表明，工程微生物疗法能够对肿瘤微环境进行代谢调节，从而提高免疫疗法的疗效。
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基因和工程细胞疗法
基因和工程细胞疗法有望为无法治愈或难以治疗的疾病提供新的治疗手段。第一代基因和工程细胞疗法已经用于临床，包括针对腺苷脱氨酶缺乏症的离体基因替代疗法、针对某些类型白血病和淋巴瘤的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，以及β-地中海贫血、镰状细胞病、血友病和脊髓性肌萎缩症的研究性治疗。工程菌是采用合成生物技术被转入了外源目的基因的微生物，最常使用的工程菌体系为大肠杆菌、酵母菌等，在体内感知和响应环境信号以消耗有害化合物并提供治疗的效应物。目前正在临床开发中的工程细菌疗法如图所示。
利用的基因工程手段可以改变微生物群不表达的特点，或提高执行自然生物过程的能力，如氨同化为氨基酸，并产生非细菌固有的效应物，包括人类蛋白质。本文使用设计后可产L-精氨酸的非致病性大肠杆菌菌株以在肿瘤局部定植产生高局部浓度的精氨酸，可增强抗肿瘤免疫力，并避免免疫引起的全身严重副反应。
[1]Kitada,Tasuku et al. Science . 2018;359(6376):eaad1067.
[2]Charbonneau MR,et al.Nat Commun. 2020;11(1):1738.
Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy
发表单位：Institute for Research in Biomedicine, Università della Svizzera italiana
第一作者：Roger Geiger，PI：Fernando P. Canale, Camilla Basso
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