Walsh说：“我们发现，在某种程度上，阿尔茨海默病有点像癌症——由导致淋巴瘤和白血病等血癌的相同突变驱动。这很有帮助，因为我们有很多对抗癌症的药物，其中一些可能对治疗阿尔茨海默病有用。”

随着人们年龄的增长，他们的细胞会逐渐获得新的基因突变。发表在《细胞》杂志上的波士顿儿童医院的一项研究揭示了这一过程中一个意想不到的转折。研究人员发现，存在于大脑中的免疫细胞小胶质细胞会在特定的癌症驱动基因中积累突变。然而，这些突变可能导致阿尔茨海默病的发展，而不是导致癌症。

该研究由波士顿儿童医院遗传学和基因组学部门主任、霍华德休斯医学研究所研究员Christopher Walsh博士领导。合作者包括Alice Eunjung Lee博士和August Yue Huang博士，同样来自遗传和基因组学部门。这三位都是哈佛医学院的教授，也是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的准会员。

研究小组表示，这些发现可能为诊断和治疗阿尔茨海默病指明新的途径。

Walsh说：“我们发现，在某种程度上，阿尔茨海默病有点像癌症——由导致淋巴瘤和白血病等血癌的相同突变驱动。这很有帮助，因为我们有很多对抗癌症的药物，其中一些可能对治疗阿尔茨海默病有用。”

在阿尔茨海默氏症大脑中发现癌症驱动突变

为了进行调查，研究人员分析了190名阿尔茨海默病患者脑组织样本中的149个致癌基因，并将其与121名健康大脑样本进行了比较。

阿尔茨海默氏症样本比健康组织含有更多的单字母DNA变化。许多这样的改变反复出现在相同的五个癌症驱动基因中，这表明小胶质细胞在一组特定的基因中积累突变。

小胶质细胞是大脑的清洁小组。这些细胞清除碎片，帮助清除感染、受损或死亡的细胞。长期以来，科学家们一直认为，小胶质细胞仍然局限于大脑，不会穿过血脑屏障，不像许多其他免疫细胞那样在血液中循环。

血细胞和大脑之间的意外联系

在小胶质细胞中发现的突变通常与血癌有关。这一观察结果促使研究人员在阿尔茨海默病患者的血液样本中寻找同样的突变。

他们没料到会找到。

相反，来自同一名阿尔茨海默病患者的血细胞携带了相同的癌症相关突变。

Huang教授说：“这实际上是一个非常出乎意料的发现，它为阿尔茨海默病的发病机制提供了一个全新的机制。”“这一发现意味着血液中带有癌症突变的免疫细胞很可能进入大脑并导致疾病。”

免疫细胞突变如何引发阿尔茨海默病

研究人员提出，衰老或受伤会削弱血脑屏障，使血液中的免疫细胞进入大脑。一旦到达那里，这些细胞可能会转化为小胶质样细胞。

与此同时，大脑中积聚的蛋白质团块会触发小胶质细胞繁殖并做出反应。具有生物学优势的细胞更有可能扩张，包括携带癌症相关突变的小胶质样细胞。

根据研究人员的说法，这些突变的细胞可能比健康的小胶质细胞产生更多的炎症和破坏性环境。因此，附近的神经元可能会受到伤害和死亡，从而导致阿尔茨海默病的发展。

阿尔茨海默病新测试和治疗的潜力

这一发现可能最终导致检测阿尔茨海默氏症风险的新方法。

Lee说：“因为很难接触到活体患者的脑组织，所以可以利用血液样本进行基因筛查，以测试一个人是否携带这些突变，以及是否有更高的患阿尔茨海默病的风险。”

在bioRxiv上发表的一篇预印本的后续研究中，黄和李发现了支持这种联系的额外证据。他们的分析表明，在血液样本中检测到的癌症驱动突变增加了阿尔茨海默病的风险，而APOE4是一种公认的疾病遗传风险因素。

这项研究是与西奈山的伊坎医学院合作进行的。资金由霍华德休斯医学研究所、国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院共同基金通过人体组织体细胞镶嵌（SMaHT）财团和Suh Kyungbae基金会（SUHF）提供。

参考文献

Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states

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