免疫检查点阻断疗法可用于治疗多种癌症，但仅有部分患者响应现有的免疫检查点阻断疗法。患者机体对肿瘤的免疫耐受是导致肿瘤免疫逃逸及对免疫疗法耐药的主要原因。鉴定新的免疫耐受机制有助于开发更有效的免疫疗法。妊娠期间的母胎免疫耐受为探索免疫耐受的机制提供了理想的生理模型。一些关键的免疫抑制途径，如PD-L1、HLA-G、IDO、Treg等，在肿瘤微环境和母胎界面中均被激活并与癌症进展和母胎免疫耐受密切相关。

在该研究中，研究人员利用已发表的单细胞转录组数据集，从免疫耐受微环境中的“非我”细胞类型（肿瘤微环境中的肿瘤细胞和母胎界面的滋养层细胞）入手，发现B7-H4在肿瘤细胞和滋养层细胞上均高度表达。鉴于B7-H4具有免疫抑制功能，该结果提示B7-H4是一个潜在的“癌-胚”免疫耐受检查点。

为了探索B7-H4是否参与母胎免疫耐受的形成，研究人员利用B7-H4 基因敲除和野生型小鼠构建了自然妊娠模型以及胚胎移植模型，结果表明B7-H4的基因敲除在同种异基因的妊娠模型中会导致更多的胚胎吸收，并伴有母胎界面的免疫活化。进一步利用适应性免疫系统缺陷小鼠和抗体清除实验证明CD8+T细胞参与B7-H4介导的母胎免疫耐受。在终止妊娠的患者来源的母胎界面组织中，表达B7-H4的滋养层细胞和CD8+T细胞存在共定位，这提示B7-H4可能同样参与人类母胎免疫耐受的过程。

鉴于B7-H4在母胎界面和泛妇科癌症中都高度表达，而这两个不同微环境均受到女性激素的密切调控，研究人员进而发现孕激素可以激活孕激素受体 （PR）结合到 B7-H4 基因上游-58 kb 的增强子区域，并通过PR-P300-BRD4 这一表观遗传调控轴来促进 B7-H4 表达。为了验证该分子通路是否调控肿瘤的免疫耐受，研究人员利用合成孕激素和化学诱变剂联合诱导的小鼠乳腺癌模型，发现合成孕激素MPA和 B7-H4 共同作用，促进小鼠乳腺癌的发生发展。进一步研究表明，肿瘤细胞表达的B7-H4 通过抑制 CD8+T 细胞的活性，促进了肿瘤的免疫逃逸和生长。

由于 B7-H4 在乳腺癌等多种癌症中高表达且当前批准的免疫疗法在这些癌症患者中效果有限，研究人员尝试通过靶向孕激素介导的 B7-H4调控通路来解除B7-H4介导的免疫抑制、进而提高免疫疗法的疗效。实验结果表明，使用 PR拮抗剂或 BRD4 降解剂可以显著提高靶向PD-L1的免疫检查点阻断疗法的治疗效果，这为癌症免疫治疗提供了新的策略。

图文摘要

研究人员表示，该研究发现女性激素中的孕激素可调节介导肿瘤和母胎免疫耐受的免疫检查点分子B7-H4，为内分泌系统和免疫系统的相互作用提供了一个新的范例。另外，临床研究表明孕激素类药物的使用与乳腺癌风险增高有一定相关性，本研究从免疫学角度为该临床现象提供了一个可能的解释。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.012

编辑 |余 荷

排版| 王大雪

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