调节性T细胞（Treg）是一类具有重要的免疫抑制功能的T细胞亚群，对维持机体的免疫稳态及耐受极其重要。深入研究Treg细胞发育分化的调控机制对于开发基于Treg细胞的自身免疫病和抗肿瘤免疫疗法具有重要意义。近年来一些研究发现三维染色质构象重组（3D genome reorganization）是一种全新调控基因表达和细胞分化及命运决定的重要方式，但三维基因组结构是否以及如何调控Treg细胞分化还不清楚。

在本研究中，研究人员通过利用Hi-C等染色质构象捕获技术，比较了胸腺中Treg细胞与其前体细胞（Treg progenitor cells）的三维染色质结构特征，发现了Treg细胞三维染色质结构是在Treg细胞谱系建立过程中逐步建立的，并且染色质之间相互作用与Treg细胞发育轨迹一致。研究人员进一步通过比较脾脏中Treg细胞与效应性T细胞（Tcon）的细胞三维基因组结构差异，揭示了Treg细胞三维基因组结构与Treg细胞特征性基因表达高度正相关。

那么Treg细胞三维基因组结构是受什么调控的呢？通常认为染色质的三维结构主要是由一类称之为染色质结构蛋白（如CTCF/Cohesin）所调控的，但研究人员通过分析ChIP-seq，CUT&RUN等数据发现Foxp3在Treg细胞特异性的染色质环的锚点（loop anchor）区域高度富集，甚至高于经典的染色质结构蛋白CTCF/Cohesin。通过PLAC-seq等技术研究人员进一步发了Foxp3结合的染色质互作区域主要富集在Treg细胞特异性表达的基因增强子和启动子区域。最后，通过比较野生型Treg细胞和Foxp3缺失的Treg样细胞（Treg-like cells），发现Foxp3缺失导致了Treg细胞的三维染色质结构消失，证实了Treg细胞谱系转录因子Foxp3在调控Treg细胞三维染色质结构形成和Treg细胞命运决定中的关键作用。

综上所述，该研究率先系统地描绘了Treg细胞发育分化过程中三维基因组结构的变化特征，阐明了三维基因组重排与Treg细胞特异性基因表达的高度正关系，并深入揭示了Foxp3除了作为传统的转录因子调控基因表达之外，还可以通过调控三维基因组构象重排促进Treg细胞分化，为深入理解Treg细胞的发育分化提供了全新的维度。

图：Foxp3缺失导致Treg细胞三维基因组结构消失

上海市免疫治疗创新研究院刘志研究员、美国Salk研究所的Dong-Song Lee博士为共同第一作者， Salk研究所的Ye Zheng教授和Jesse Dixon教授为共同通讯作者。

刘志研究员课题组主要研究方向为免疫调节与组织稳态及再生修复，目前研究聚焦于：1） 组织 Treg细胞免疫与非免疫功能区分、鉴定和调控机理，2） Treg和Th细胞三维基因组结构、表观遗传调控，3） 胸腺上皮细胞发育分化、胸腺退化及再生。

课题组经费充足，研究平台成熟，欢迎对CD4 T细胞（尤其是Treg细胞）免疫与非免疫功能调控感兴趣的Co-PI、博士后、研究生、科研助理加盟。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42647-y#Ack1