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《自然—方法》:姜鹏/Kai Wucherpfennig开发CytoSig大数据平台辅助细胞因子免疫信号通路研究

已有 838 次阅读 2021-9-30 23:30 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2021年9月30日晚23时,Nature Methods发布了美国国家癌症中心与哈佛大学合作开发的CytoSig平台,用来帮助免疫学家研究细胞因子Cytokine的上下游调控基因,和通过基因表达谱来预测生物样本中43种细胞因子的信号通路活性。


美国国家癌症中心姜鹏博士和哈佛大学Kai Wucherpfennig教授为论文共同通讯作者。姜鹏博士张渝博士茹贝贝博士为共同第一作者。Lalage Wakefield博士杨予安博士也做出了关键贡献。


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细胞因子Cytokine是在免疫系统中细胞之间交流使用的信号。人体免疫细胞可以产生大概200多种细胞因子,来控制各种细胞的发展和生物系统的状态。人类各种疾病的一大类诱因就是细胞因子的调控失调。比如新冠病毒感染患者的重症往往是由于细胞因子风暴。所以对于细胞因子上下游通路和信号活性的研究是免疫学的核心。


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但是细胞因子的功能研究往往会遇到很多障碍,源于它功能上的冗余度(redundancy)和多效性(pleiotropy)。不同的细胞因子在很多环境中会有相似的功能和效果,但同一个因子可能会在不同的生物背景中展示出不同的功能效果。而且细胞因子的释放往往是短暂的。尽管它们触发的功能可能会有持续性,但因子释放的短暂性会导致在生物样本中对它们的浓度测量出现很多困难。

 

为了帮助免疫学家研究细胞系统之间的信号交流,美国国家癌症中心的姜鹏博士团队和哈佛大学的Wucherpfennig教授合作,建立了CytoSig网络平台(https://cytosig.ccr.cancer.gov)。

 

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CytoSig的第一个功能是基于开源大数据向用户提供了细胞因子对目标基因的表达上调或者下调的关系。第二个功能是利用生物样本的基因表达谱来预测不同细胞因子在当前样本中的信号通路活性。

 

构建CytoSig平台的第一步是要系统收集各种细胞系在经过细胞因子处理后的基因表达变化谱。这些数据可以揭示出各类细胞在收到不同细胞因子信号以后,如何做出基因表达的调控反应。此类数据大量存在于各种开源数据库中,比如GEO 或者 ArrayExpress。但是收集开源数据的工作量是巨大的,因为每个数据集对应的实验设计、信息格式、实验平台等等会千差万别,很难满足程序自动化分析的需要。在各种生物研究中的数据收集项目中,都会遇到数据集设计差异性的难点。为了解决这个难点,姜鹏团队首先建立了FDC数据收集系统(https://curate.ccr.cancer.gov)。FDC系统向用户提供了自然语言处理功能来尽可能地使得数据整理工作能够变得自动化。

 

基于FDC平台,由张渝博士主导,研究团队一共收集2万多个细胞因子处理表达变化谱。这些系统收集的数据,尽管来源于已发表的论文,但揭示了很多细胞因子未知的新功能。比如在很多数据集中,BMP6会针对性下调IL1上调的基因,比如CXCL8 或者CCL2。因此,BMP6和IL1构成了对于下游基因的冲突性调控关系。随后姜鹏团队对此预测在肺上皮细胞系中进行了实验,证明了在蛋白质表达量和分泌量上此关系的正确性,并且揭示了BMP6的抗炎性因子功能。值得一提的是,IL1、CXCL8 都是触发新冠感染重症的风暴因子。因此BMP6有可能对控制新冠重症会有一定作用。

 

构建CytoSig平台的第二步是设计一个算法框架,利用收集的大量开源数据来预测生物样本中的因子信号通路活性。如前文所提到,细胞因子功能上的冗余度和多效性为它们信号通路活性的预测设置了很多障碍。因此,研究团队设置了一个保守目标:预测每个细胞因子在样本中的整体通路活性,但不预测每个具体调控目标基因或者子通路的状态。并且在预测算法中加入很多惩罚机制,在两个以上因子效果过于相似时,不做出显著性预测。最终,CytoSig可以对43种人类细胞因子做出通路活性预测。

 

CytoSig 预测模型可以辅助临床应用,来预测消炎药在人体自免疫和炎症疾病中的疗效。比如分析关节炎病人用抗炎症药三天后的血样基因表达谱,CytoSig 能准确预测数周以后的最终疗效。除了预测功能以外,CytoSig模型还可以进一步解释发病原理。比如在分析了大量新冠患者的单细胞测序表达谱后,CytoSig揭示了CXCL8等一系列CXCR2配体,是触发重症的关键因子和较为理想的抗体药物靶点,用来缓解重症。

 

综上所述,CytoSig平台利用了开源大数据为免疫学提供了细胞因子研究的重要工具,并且预测模型对指导炎症临床治疗可能有很大的价值。为了开发CytoSig而开发的FDC平台,还对各类数据收集项目有广泛的帮助。

 

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41592-021-01274-5




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