研究绘制肝癌中的免疫细胞动态图谱

北京大学张泽民、任仙文、首都医科大学附属北京世纪坛医院彭吉润以及德国勃林格殷格翰公司刘康等研究人员，合作绘制了肝细胞癌（HCC）中单个免疫细胞的动态图谱。该研究成果于2019年10月31日发表在国际学术期刊《细胞》杂志。

结合两种单细胞RNA测序技术，研究人员在HCC病人中的五个与免疫相关部位获得了CD45+免疫细胞的转录组：肿瘤、邻近肝脏、肝淋巴结（LN）、血液和腹水。LAMP3+树突状细胞（DC）群体似乎是常规DC的成熟形式，具有从肿瘤迁移到LN的潜力。LAMP3+DC还表达了多种免疫相关配体，并具有调节多种淋巴细胞亚型的潜力。

在表现出不同转录状态的肿瘤巨噬细胞中，与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）与不良预后相关，研究人员在这些细胞中建立了SLC40A1和GPNMB的炎症作用。此外，腹水中的髓样和淋巴样细胞分别主要与肿瘤和血液起源相关。

这项研究揭示出的各种CD45+细胞类型动态特性为HCC的免疫环境增加了新的维度。

据了解，HCC的免疫微环境尚未完整定义。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31119-5

T细胞代谢紊乱可引起焦虑行为

近日，浙江大学靳津课题组和东南大学柴人杰课题组合作发现，应激引起的外周CD4+T细胞代谢紊乱能够导致焦虑样行为。2019年10月31日，国际学术期刊《细胞》发表了该研究成果。

研究人员发现，CD4+T细胞的缺乏能够保护小鼠免受应激引起的焦虑样行为。物理应激引起的白三烯B4触发CD4+T细胞中的严重线粒体分裂，进而导致各种行为异常，包括焦虑、抑郁和社交障碍。

代谢组学特征和单细胞转录组显示，CD4+T细胞来源的黄嘌呤通过腺苷受体A1作用于左杏仁核的少突胶质细胞。线粒体分裂通过CD4+T细胞中干扰素调节因子1的积累促进嘌呤从头合成。这项研究提示了CD4+T细胞中嘌呤代谢紊乱与压力引起的焦虑样行为之间的关键联系。

据介绍，身体或精神紧张会导致大脑神经可塑性并增加抑郁症和焦虑症的风险。应激暴露导致外周T淋巴细胞功能障碍。然而，目前的研究尚未充分建立在情绪障碍中外周T淋巴细胞的病理作用和潜在的调节机制。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31117-1

科学家展望细胞衰老前景

荷兰格罗宁根大学（RUG）Marco Demaria、西班牙巴塞罗那科学技术研究所（BIST）Manuel Serrano以及希腊雅典国立和卡波迪斯安大学Vassilis Gorgoulis团队合作发表文章，展望了细胞衰老。论文发表在10月31日的《细胞》上。

他们提出国际细胞衰老协会（ICSA）达成共识，定义并讨论了衰老的关键细胞和分子特征，并提供了有关如何将其用作生物标记物的建议。他们还提供了一个资源工具SeneQuest（可从http://Senequest.net获得），以便鉴定与衰老相关的基因。

最后，他们提出了一种算法，可以在培养的细胞和体内准确评估和定量衰老。

据介绍，细胞衰老是一种细胞状态，涉及各种生理过程和各种与年龄有关的疾病。近日，靶向治疗衰老以改善老龄化健康水平以及与衰老相关疾病的热度飙升，亦称为senotherapy。因此，准确检测衰老细胞，尤其是体内衰老细胞至关重要。

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研究揭示紧密连接的机械感知机制

奥地利科学与技术研究所Carl-Philipp Heisenberg及其团队发现，紧密连接的机械感知依赖于ZO-1蛋白的相转换和流动。该研究成果于10月31日发表在国际学术期刊《细胞》。

研究人员表示，细胞间连接通过改变其组织和功能来响应机械力。

为了深入了解连接机械敏感性的机械化学基础，研究人员分析了斑马鱼胚胎中包膜细胞层（EVL）和卵黄合胞体层（YSL）之间的紧密结（TJ）形成。研究人员发现在TJ的Zonula Occludens-1（ZO-1）蛋白的积累与相邻肌动球蛋白网络的张力紧密相关，表明这些连接点是机械敏感的。肌动球蛋白的张力通过驱动YSL内的逆行性肌动球蛋白流动来触发ZO-1的连接积累，从而将非连接的ZO-1簇向TJ输送。非连接的ZO-1簇通过相分离形成，而ZO-1与肌动蛋白的直接结合则是将逆行流动的ZO-1簇稳定掺入TJ所必需的。

如果ZO-1簇的形成和/或结合处受损，则TJ失去机械敏感性，从而EVL-YSL运动被延迟。因此，相分离和非连接ZO-1的流动赋予了TJ机械敏感性。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31122-5

蛋白相转换可促进紧密连接形成

德国马普分子细胞生物学与遗传学研究所Alf Honigmann及其研究组发现，Zonula Occludens蛋白的相转换促使紧密连接的形成。10月31日，国际学术期刊《细胞》发表了这项研究成果。

为了了解ZO（zona occludens）蛋白如何组织连接组装，研究人员进行了定量细胞生物学和体外重构实验。研究人员发现，ZO蛋白通过相分离自组织膜附着区室。研究人员确定了保守的PDZ-SH3-GuK超结构域的多价相互作用是相分离的驱动因素。这些相互作用通过磷酸化和分子内结合来调节。

浓缩ZO蛋白区室的形成足以特异性富集和定位紧密连接的蛋白质，包括粘附受体、细胞骨架衔接蛋白和转录因子。这些结果表明，ZO蛋白主动相转换为浓缩的膜结合区室，从而驱动了claudin聚合以及连续紧密连接带的聚结。

据介绍，紧密连接是密封组织的细胞粘附复合物，并参与细胞极性和信号传导。作为粘附链的连续网络的超分子组装和紧密连接的定位取决于膜相关的支架蛋白ZO1和ZO2。

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科学家开发出多肽与GPCR配对分析系统

丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam、Hans Bräuner-Osborne、Alexander S. Hauser以及澳大利亚蒙纳士大学Simon R. Foster等研究人员，合作开发了一个能够将多肽与G蛋白偶联受体（GPCR）配对的分析系统。该研究成果于10月31日发表在《细胞》上。

研究人员报道了同源肽和受体的配对。通过在人类A类GPCR的所有蛋白质序列和结构上整合了313种物种的比较基因组学和生物信息学，研究人员确定了揭示额外潜在肽能信号传导系统的通用特征。使用三个正交生化分析，研究人员将17个认为的内源性配体与五个与疾病（包括遗传、肿瘤、神经和生殖系统疾病）相关的孤儿GPCR配对。

研究人员还确定了具有公认的配体和病理生理作用的九种受体的其他多肽。这种综合的计算和多方面的实验方法扩展了多肽与GPCR网络，并为阐明这些信号系统在人类生理学和疾病中的作用开辟了道路。

据悉，肽能系统是人类中最丰富的配体—受体介导的信号传导网络。但是，对于大量多肽和超过100种 GPCR，其生理作用仍然难以捉摸。

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乌干达基因组数据体现非洲人群的的遗传特质

英国剑桥大学Manj S. Sandhu和Ines Barroso以及乌干达医学信息中心（UMIC）Pontiano Kaleebu等研究团队发现，乌干达的基因组资源有助于了解非洲的人口历史和基因特征。该成果发表在10月31日出版的《细胞》杂志上。

在同类研究中，规模最大的研究包括来自乌干达农村地区的6,400个人的全基因组数据和来自1,978个人的全基因组序列，他们发现了与地理相关的小规模人口子结构的证据。从历史上看，现代乌干达人的祖先最能代表古代东非牧民。

他们展示了迄今为止非洲最大的测序数据作为推算资源。通过检查34个心脏代谢特点，他们将展示欧洲和非洲人群之间的遗传特质的系统差异，这可能反映了基因和环境的不同影响。在多达14,126个个体的多性状泛非GWAS数据中，他们确定了与人体测量，血液学，脂质和血糖性状相关的新型基因座。他们发现，几个功能上重要的信号是由非洲特定的变体驱动的，突出了研究整个地区不同人群的价值。

据悉，非洲人群的基因组研究为了解疾病病因、人类多样性和人口史提供了独特的机遇。

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染色质结构域状态影响核小体分离

美国纽约大学朗格尼医学中心Danny Reinberg研究组发现，DNA复制过程中活跃和受抑制的染色质结构域表现出不同的核小体分离特征。该项研究成果发表在2019年10月31日出版的《细胞》杂志上。

他们设计了一种可诱导的，邻近依赖性的标记系统，该系统可以不可逆转地在小鼠胚胎干细胞中所需基因座上标记复制依赖性的含有H3.1和H3.2组蛋白的核小体，以便追踪它们在DNA复制后的命运。令人惊讶的是，通过亲本核小体的局部重分布可以保留被抑制的染色质结构域。相反，修饰活跃的染色质结构域的核小体不表现出这种特性。

值得注意的是，改变细胞命运会导致亲本核小体位置遗传的调整，从而反映出染色质结构的相应变化。这些研究结果指出帮助亲本核小体分离以保持细胞特性的重要机制。

据了解，染色质结构域及其相关结构必须通过细胞分裂保持遗传保真性，并维持细胞特性。然而，在活细胞中，获取保留染色质结构域遗传的定位策略，特别是在DNA复制过程中亲本染色质转移以及已有核小体及其相关的翻译后修饰，是一项挑战。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31125-0

研究绘制透明细胞肾细胞癌的蛋白基因组图谱

美国约翰霍普金斯大学Hui Zhang、Daniel W. Chan、西奈山伊坎医学院Pei Wang、密歇根大学Alexey I. Nesvizhskii、Marcin Cieslik等研究人员合作绘制了透明细胞肾细胞癌的蛋白基因组学整合图谱。相关论文于2019年10月31日发表于国际学术期刊《细胞》。

为了阐明驱动透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的功能模块失调，研究人员对未经处理的ccRCC和配对的正常邻近组织样本进行了全面的基因组、表观基因组、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学表征。基因组分析确定了与基因组不稳定性相关的独特分子亚组。

蛋白质基因组学检测的整合唯一地确定了受基因组改变影响的细胞机制的蛋白质失调，包括氧化磷酸化相关的代谢、蛋白质翻译过程和磷酸信号模块。为了评估单个肿瘤中的免疫浸润程度，研究人员鉴定了微环境细胞特征，该特征描绘了四种以独特细胞途径为特征的、基于免疫的ccRCC亚型。

这项研究报告了ccRCC的大规模蛋白基因组学分析，从而能够识别基因组改变的功能影响，并为基于ccRCC病理生物学的合理治疗选择提供了证据。

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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31123-7