多囊卵巢综合征女性的卵母细胞能力

Oocyte Competence in Womenwith Polycystic Ovary Syndrome

《内分泌与代谢科学态势》综述

作者：怕伦巴斯蒂法诺，大力杰西卡，萨拉乔瓦尼

作者单位：意大利雷乔艾米莉亚，保健探索研究所之阿塞斯派大勒圣马里亚诺娃，妇产科

意大利莫得那，莫得那与雷乔艾米莉亚大学

通讯地址：stefanopalomba@tin.it (S. Palomba)
  

摘要

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性的一类常见内分泌失调症状，它以少排不排卵的表征影响生育与怀孕。诱导排卵的方法经常被用于治疗PCOS中不排卵的病人，但是仍有很多女性无法受孕，只得借助辅助生殖技术。卵母细胞发育能力（oocyte competence，OC）的差异，被认为是造成PCOS病人生育力低下的潜在因素。在这篇综述里，我们将呈现并严谨的评估近年来针对PCOS女性OC的临床和实验数据。我们的分析表明，PCOS病人的OC对生殖潜力的影响，因PCOS表型与PCOS并发症的不同而存在差异。 

当前态势

没有关于PCOS和PCOS病型对OC之影响的确切的证据。
虽然OAD通常被认为是与PCOS患者低生殖力相关的唯一特征，但是许多PCOS女性 尽管经过了自发或诱导排卵却依然不育，需要经过不育筛查和IVF治疗。
虽然目前还没有形态的、生化的或组学的工具可以给出评价OC/OQ的金标准，但OC的差异可能是造成PCOS不育的亚临床因子。
特殊的PCOS特征（OAD、PCOM亦或HA，亦或肥胖、HIR、慢性炎症等）可能独立的或联合的影响OC。

词汇表

身体质量指数（BMI）：以千克衡量的体重，除以以米衡量的身高的平方（kg/m2）。
高雄激素血症（HA）：以肾上腺皮质、卵巢或睾丸分泌雄激素过多为特征的体况。症状包括严重的痤疮、脱发或多毛症。在PCOS血清中，如全部睾酮含量大于0.5 ng/ml，游离睾酮含量大于3.5pg/ml，即被认为是高雄激素血症。在临床上，通常通过经典的或修改的/简化的对多毛症的Ferriman–Gallwey打分来诊断高雄激素血症。
胰高血糖素血症之胰岛素抵抗（HIR）：以对胰岛素刺激的葡萄糖吸收（主要在骨骼肌和脂肪组织）的敏感性和响应能力下降为特征的体况。胰岛素抵抗导致胰岛素和IGF的过量分泌。
肥胖：一种以BMI大于30 kg/m2为特征，发病率和死亡率风险增加的医学体况。
少排不排卵之卵巢功能障碍（OAD）：由于异常排卵导致的月经周期不短于35天或每年不少于十次出血为特征的体况。
组学：用高通量方法探查细胞、组织或系统的基因（基因组）、转录本（转录组）、蛋白（蛋白质组）、代谢物（代谢组）、表观遗传修饰（表观组）或其它的生物组分。
卵母细胞能力（OC）：卵母细胞所具有的重启减数分裂、进行受精、发育到囊胚以及后续胚胎发育的能力。这些特征既受细胞核和线粒体基因组的影响，也受卵巢和排卵前卵泡所提供的微环境的影响，其中卵巢和排卵前卵泡的微环境会影响卵的转录翻译和最终的保质成熟。
卵母细胞质量（OQ）：通过对放射冠细胞、卵丘细胞核透明带等卵的结构的形态评估对卵母细胞做的评定。
多囊卵巢形态（PCOM）：在超声图片中至少一个卵巢具有12个或更多的2-9毫米（用多层法）的有腔卵泡，或者卵巢体积（测量三个主径）大于10毫升。对于使用传感频率大于8兆赫兹的新型超声技术而言，建议将每个卵巢有腔卵泡数量的阈值定在大于等于25。

前言

PCOS是育龄女性中常见的内分泌失调症，根据不同的诊断标准，其发病率为6-25%[1]。最近，人类生殖和胚胎学欧洲协会（ESHRE）与生殖药物美洲协会（ASRM）通识研讨组建立的诊断标准逐渐被接受并用于PCOS的诊断[2]。排除掉那些疑似PCOS的失调表征（表一）后，PCOS的评定需具备下面三个表征里的两个：少排不排卵之卵巢功能障碍（oligoanovulatory ovariandysfunction，OAD）（见词汇表），具有多囊卵巢形态（polycysticovarian morphology，PCOM），亦或临床的或生化的高雄激素血症（hyperandrogenism，HA）[2]。以不同的表征组合方式，至今已经鉴定了四种PCOS的不同表型（表一）。 

虽然国际规范认为PCOS只在OAD存在时才会成为不育的风险因子[3]并建议以体外受精（IVF）为最后的解决方案[4],但是PCOS女性有很大的比例在诱导排卵后受孕失败，只得住院治疗其不育症，并需要比非PCOS女性多8倍甚至10倍以上的IVF治疗[5]。因此，其它因素，诸如子宫内膜能力[6]和卵母细胞能力[7]可能在削减PCOS女性生殖潜能所起的的作用上，可能与OAD是相互独立的。 

在生殖医药领域，卵母细胞能力与卵母细胞质量（oocyte quality，OQ）经常被互换。此外，能力的概念与卵母细胞执行生殖功能的能力相关，而OQ，只是基于卵母细胞及其附属结构的形态来认定的[8]，并被认为可以代表OC[9]。因此，一个高质量的卵母细胞，在没有形态异常时，可能是具有能力的[8]。考虑这一点，卵巢内抑或卵巢外的环境导致的各种分子的差异，当影响到卵丘细胞/放射冠-卵母细胞互作、卵母细胞成熟或者胚胎发育之时，就会增加或降低OC/OQ [7,8]。 

表一：PCOS之诊断标准及其所致病型[2]

 
虽然卵母细胞可能作为一个生物系统，可以从临床与代谢变化对它的影响来来描述PCOS，但是研究PCOS病人的OC/OQ，依然极其困难，因为这种综合征具有差异化的呈现形式。这种差异化与每一个病型（表一）的不同特征，以及不同的代谢背景（后文称相关“病态”，如肥胖症、高胰岛素血症的胰岛素抵抗（HIR））相关，并且低水平的慢性炎症也经常出现在PCOS女性中。这些病态，或单独或组合的出现，其发病率与严重程度在不同的PCOS病型中也存在差异，不仅加重PCOS病情[1]，也影响了PCOS女性的生殖潜能[10]。 

至今，关于PCOS病人的OC/OQ是否是决定因素依然存在争论，而且相关文献也只提供了有限的难下结论的数据[7,11]。基于这些议题，本综述检阅了关于OC/OQ与人类PCOS相关性的临床和实验数据，并特别关注了PCOS的病型、个体特征以及PCOS相关病态，一次来理清PCOS女性卵母细胞的生殖潜能，并判断卵母细胞异常是否参与导致了PCOS相关的生殖力低下。
  

PCOS之病理生理特征是卵母细胞能力受损之因

神经内分泌的变化 

对于PCOS，黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、抗穆勒素（抗穆勒氏管素，AMH）、类胰岛素生长因子（IGF）和雄激素转换酶等的水平变化已为学界熟知的病理机制[12,13]。这些激素失调，会导致优势卵泡（dominant follicle）选择以及排卵的失败，并且在异常的卵巢微环境下，这些因素也改变了卵母细胞能力。特别的说，HA损害了卵巢甾体激素向下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamic-pituitary-ovarian）轴发出的反馈，导致促性腺激素释放激素（GnRH）周期频率的增加、LH的大量分泌以及LH/FSH比例的增加[15]、颗粒细胞（GC）过早黄体化和异常的卵母细胞成熟[16]。于是，这些事件导致了异常的卵泡发生和激活的初级卵泡的过早阻滞[17]。对后者来说，外周颗粒细胞的过早黄体化阻碍了这些卵泡的正常生理闭锁。HA介导的LH过量分泌事件[18]，可能间接损害了卵母细胞能力，导致卵母细胞过早成熟，或者直接的激活了卵母细胞的凋亡前信号通路[7]。 

FSH依赖的生长卵泡的颗粒细胞分泌的高水平的AMH，会加剧卵泡的FSH抵抗，这与PCOS女性的雄激素亦或代谢背景无关[13，19]。高水平的AMH会抑制颗粒细胞内FSH依赖的将雄激素转变为雌激素的芳香酶的活性，因此高水平AMH可导致慢性的HA的发生[20]并减弱FSH的刺激效果[21]。因此AMH的含量与睾酮和LH的含量是相关的，它与这些激素一起影响卵泡发生[22]以及PCOS的严重程度，特别是对甲型PCOS患者[23]。PCOS患者的慢性HA对卵泡生长时雄激素的下降产生负面影响，此时颗粒细胞应该逐渐开始合成雌二醇（estradiol，E2）；本来E2的浓度应该升到足以抑制AMH的合成[13]，由于HA，E2不足以控制卵泡生长的进程，限制了FSH和LH受体的表达，也限制了卵泡被周期性募集的能力[13]。此外，也不能排除其它机制，如内源性的PCOS患者的颗粒细胞调控紊乱，以及HPO轴（受AMH调节）直接抑制促性腺激素释放的调控[13]。因此，虽然已有证据显示卵泡液高水平AMH与PCOS患者卵母细胞能力的下降相关，但是其分子机制依然不明确[7,13]。有意思的是，AMH基因的启动子上含有一个维生素D响应元件[24]。虽然AMH-维生素D作用网络尚待研究探索，维生素D水平的变化可能确实妨碍了卵泡发生并降低了卵母细胞能力[25]。 

类胰岛素生长因子IGFs与颗粒细胞亦或膜细胞（thecal cell，TC）分泌的IGF结合蛋白（IGFBP）组成的IGF信号网的变化，可能也与PCOS患者的少排不排卵（OAD）性状相关，但目前还不清楚它是如何参与PCOS病变的[7]。在接受IVF治疗的不育患者中，怀孕的女性，其血清和卵泡液中的IGF-1/IGFBP-1的比例升高[26]，体外实验也说明IGF-1会促进胚胎发育和囊胚形成，这预示IGF/IGFBP的水平可能与卵母细胞能力直接相关[7]。 

雄激素对卵泡发育有关键性的作用，但是过量的雄激素会抑制卵泡发育[18]。PCOS患者的LH的大量分泌，造成了卵巢的高雄激素环境，这妨碍了卵母细胞的减数分裂重启，导致线粒体异常和氧胁迫，损害了卵母细胞内的脂类代谢[27]，因此削弱了卵母细胞能力。过量HA导致的氧胁迫对卵母细胞有害（知识框一）[28]，它干扰了卵母细胞发育所需的氧气吸收和有氧代谢[14,29]。 

知识框一：氧胁迫对PCOS患者OC的影响

具有HA以及诸如肥胖症和HIR等病态的PCOS患者，其氧胁迫增加，并可能借助活性氧（ROS）水平的上调影响到卵母细胞的质量[83,84]。

氧胁迫是由致氧化分子与抗氧化抵御之间的不平衡导致的，它会引起ROS浓度的增加亦或抗氧化抵御能力的下降[85]。正常情况下，卵泡液的低水平ROS可促进卵母细胞成熟，并在排卵时，为有能卵的释放将卵泡室破坏。不同发育阶段的卵母细胞和生发泡里的超氧化物歧化酶（SOD，一种抗氧化酶）的存在，可能说明它可以在卵母细胞成熟过程中起到保护作用，比如平衡ROS，清除氧化物[85]。这种ROS的动态平衡与卵和胚胎的生理发育和能力都相关。高的ROS导致DNA损伤进而干扰卵母细胞的发育和能力[86]。众所周知，女性卵泡液的ROS超越其上限会对胚胎质量产生不利影响。在PCOS患者中，这一上限为107计数光子每秒每400微升卵泡液[87],这支持过高ROS与低质量卵母细胞、低受精率和低胚胎发育率相关的结论[87]。此外，不活卵母细胞很多的女性，其卵泡液有高水平的 8-羟基-2'-脱氧鸟苷（ 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine，8-ohdG）, 8-ohdG是一个氧化标记物，与褪黑激素（melatonin）水平负相关[88]。褪黑激素在卵泡发育的最后阶段由黄体化的颗粒细胞分泌到卵泡液，可消除ROS对卵巢、卵泡和卵母细胞的氧化损伤[89]。

内分泌和代谢的变化 

PCOS的女性，可能也具有（一定程度上与PCOS不相关）内分泌和代谢失调（表一），这使分析PCOS或代谢失调对生殖能力的影响变得很困难。具有HA病征的PCOS女性，很大一部分也有HIR病征[1,10]；HIR通过增加卵巢雄激素合成和降低肝脏的性激素结合球蛋白（hepaticsex hormone-binding globulin ）的合成，间接影响OC/OQ[30]，通过干扰与减数分裂有丝分裂纺锤体动态和中心体功能的基因的表达而直接影响OC/OQ[31]。对PCOS患者而言，胰岛素敏感可能调节颗粒细胞上葡萄糖转运蛋白的表达，从而通过降低卵母细胞对葡萄糖和其它能量代谢物资源的吸收使卵母细胞能力下降[32]。因为能量来源确实，PCOS患者的卵可能启动补偿机制，这会进一步改变卵泡液的成分（如酮体、脂类和氨基酸）并给生理性卵母细胞的成熟和质量带来不利后果。 

现已确定肥胖症与高胰岛素血症胰岛素抵抗（HIR）之间以及肥胖症与PCOS之间存在关联[1,10]。超重和肥胖会促使HA与HIR的发生，这会降低女性的生殖潜力，无论其是否患有PCOS[10]。沿此路线，肥胖症（特别是内脏肥胖）会导致纺锤体亦或染色体形态的异常而直接损害卵母细胞能力；在PCOS亦或其它并发症与之相关联时，它会通过扰乱卵泡液的生理组分而间接损害卵母细胞能力[33]。HIR与非HIR女性相比（与PCOS无关），前者具有更高的自发流产率，当校正了年龄、体重指数（BMI）和HIR后，PCOS女性与非PCOS女性的自发流产率相比并未上升[34]。类似的，来自卵母细胞捐助项目采集的肥胖女性数据显示，肥胖症因对卵母细胞有直接的负面的影响，会显著降低IVF周期的受精率[35]。

基础数据与实验数据 

近年来，组学技术采集的数据，生物液体（特别是血清和卵泡液）组分的数据，以及卵母细胞的形态学研究，都促进了关于PCOS女性OC/OQ的研究。 

组学数据 

基因组数据。最早分析PCOS女性OQ的研究里，有一个是分析PCOS组织和体细胞的基因表达谱的[31]。通过比较PCOS女性与非PCOS女性的卵母细胞和体细胞的微阵列分析，作者发现PCOS与正常女性卵母细胞之间出现变化的基因包括与染色体有丝分裂和减数分裂时的排列和分离相关的一系列基因，也包括包含公认雄激素受体结合位点亦或过氧化物酶体增殖受体伽马（PPAR-γ）的结合位点的基因等[31]。在最近的研究里，对HIR与无HIR的PCOS女性，在IVF过程中进行促性腺激素治疗时的颗粒细胞的分析发现，差异表达的基因与糖尿病、炎症、心血管疾病[37]以及MAPK/ERK信号通路相关[38]。这些差异包括：SERPINA1，NCF2和TCF7L2基因的上调，这些基因可能与PCOS卵泡的氧胁迫葡萄糖代谢异常相关；ITGAX，TAB2和CAV1表达的波动，这些基因可能与氧胁迫、脂类代谢异常以及卵泡生长阻滞相关，尤其是对非HIR的PCOS患者；IGF2R，TXNIP与HAS2的波动，这些基因可能与卵泡生长异常以及卵丘细胞扩展相关[37]。PCOS与非PCOS群体的卵母细胞与卵丘卵母细胞复合体（COC）的基因表达分析揭示了发育的卵母细胞与其周围体细胞之间相互作用的重要性[31,39-41]。比较PCOS的正常卵与OQ低下的卵，发现与纺锤体动态、同源重组和染色体排列、细胞周期检验点以及中心体活性相关的一系列基因的表达出现了变化[31]。这其中的一些基因，比如Mater/NALP5，是胚胎发育突破二细胞阻滞所需的；基底核素（basonuclin，BNC1，在卵母细胞发生时调节rRNA的转录）和形成素二（formin2，FMN2，在减数分裂时调节纺锤体动态）：这些基因在PCOS的卵母细胞中分别被上调了三倍和四倍，可能对早期胚胎的发育产生了负面影响[31]。PCOS与非PCOS群体的COC的转录组分析，点出了与如下通路相关的一个或多个基因表达出现差异：受体互作，钙信号，代谢与生物合成，焦点黏连（focaladhesion），Wnt信号，二型糖尿病[39]。更特别的是，其中一些基因可能与PCOS卵母细胞的核成熟相关，包括Wnt信号通路的CTNNB1，SFRP4和TNIK，与神经刺激配体受体互作相关的GABRA5，GRIN2A和LHCGR，与细胞骨架和细胞外基质形成相关的ADAMTS-9和ANK2[39]。 

短非编码RNA（miRNA）与长非编码RNA（lncRNA）通常通过RNA灭火，与基因转录后调节相关。近期的几个研究表明miRNA可能与PCOS的发生相关[40,42-44]。对PCOS卵母细胞的卵丘细胞的研究发现的差异表达的miRNA，它们调控的基因包含了不同的信号通路，比如Wnt，MAPK和Notch信号通路、卵母细胞减数分裂、孕酮介导的卵母细胞成熟以及细胞周期控时[40,42-44]。对于PCOS颗粒细胞表达的lncRNA，它们被认为与卵泡发生、卵巢类固醇合成、卵母细胞成熟和胚胎发育相关[45-47]，因此它们在OC，胚胎能力亦或怀孕表现等方面发挥作用[40,48-50]。无论如何，这些研究依然不足，它们并不能得出结论，因为它们缺乏与卵母细胞成熟受精的可信的关联。 

代谢组数据。对PCOS卵母细胞基因表达谱的关注也促进对血清和卵泡液代谢组的分析。系统水平检测的血清变化也预期出现在由卵泡液组分反应的卵巢亦或卵泡水平，这种变化会给生长中的卵母细胞造成不利环境[12]。已经有许多尝试工作去建立血清和卵泡液的分子变化谱，以将之与PCOS的卵母细胞能力和胚胎能力相关联[51]。表二里显示了包含生长因子、细胞因子、脱氨酶、金属蛋白酶、脂肪因子和脂类等生物分子，它们PCOS卵母细胞发育及表达变化上具有重要功能[7]。 

PCOS病人的，尤其是具HA肥胖病人的血清卵泡液代谢组数据为发现潜在的卵母细胞能力的生物标记提供了信息[52,53]。虽然这些分析解释了PCOS病人中生物分子浓度的改变对体液生理的干扰可能对PCOS卵泡发生异常和卵子发生失调具有协同作用[7,54]，但是这些分子是如何在PCOS表型和相关病态的背景下操纵和影响卵母细胞能力的依然还不清楚。 

自由脂肪酸（FFA）已经被大量的研究了。诸如油酸（oleicacid），棕榈酸（palmitic acid），硬脂酸（stearicacid），十一烷酸（undecanoic acid），肉豆蔻酸（nutmegbean acid）和亚油酸（linoleic acid）等自由脂肪酸在血清和卵泡液中正常的比例为1：2[55,56]。这些自由脂肪酸对脂类代谢很重要，它们的浓度随着BMI的增加而增加，而与PCOS无大关系[56]。在IVF周期中，卵泡液自由脂肪酸之增多与COC形态变差之相关性已被报道[56]。此外，卵泡液中高自由脂肪酸水平可能通过脂类毒性（lipotoxicity）、内质网胁迫以及蛋白分泌之变动对卵母细胞能力产生潜在破坏[55]。确实，因为HA引发的内脏脂肪组织之脂解，具PCOS和HIR的女性的血清自由脂肪酸浓度是增加的[55]。

表二：PCOS女性已知生物标签之概观【注】。

注：ADA1，腺苷脱氨酶；ADAMTS-1，第一号具有血小板反应素基序的一种解离素和金属蛋白酶；BDNF，脑源神经营养因子；BMP15，第十五号骨形态发生素；DHEA-S，硫酸脱氢表雄酮二酮；EGF，表皮生长因子；FGF，成纤维细胞生长因子；FF，卵泡液；GDF9，第九号生长分化因子；HDL，高密度脂蛋白；Hsp27，第二十七号热激蛋白；IL，白介素；LDL，低密度脂蛋白；NGF，神经生长因子；sFAS，可溶性FAS；TGFβ，乙型转化生长因子；TNFα，甲型转化生长因子；VEGF，血管内皮生长因子；VLDL，极低密度脂蛋白；ZP，透明带糖蛋白（ZP1，2，3和4）。

从已知的PCOS女性数据看，PA和OA在血清和卵泡液中升高，这是与BMI无关的；只在肥胖女性中，会检测到卵泡液中LA浓度的升高[55]。此外，如LA处于高的循环水平，脂肪组织内血管形成就会减少，由此导致的低氧会刺激低水平的炎症，而发炎之后又会分泌炎症因子[52,56]。低水平的慢性炎症状态通常与PCOS相关的HIR有关联[57]。肥胖女性卵泡液中炎症指示蛋白赛重启蛋白（C-reactiveprotein，CRP）水平的抬升，说明氧胁迫可能是肥胖症影响卵母细胞能力的又一机制[35]。值得注意的是，PCOS病人卵泡液中活性氧的增加，抗氧化能力和超氧化物歧化酶水平的下降与卵母细胞成熟和受精率下降、低胚胎质量和临床受孕率下降密切相关[7]。 

高等糖基化终产物（advanced glycation end product，AGE）与PCOS不育之间的联系也比较有意思，其中AGE也与低水平慢性炎症相关。在PCOS病人中，在AGE和AGE受体（RAGE）之间存在着一个正反馈环，这一正反馈环导致血清、脂肪组织和卵巢中，炎症标记物（诸如血浆CRP）、肿瘤坏死因子阿尔法（TNF-α）、血管细胞粘附分子甲（vascularcell adhesion molecule I）、脂肪形成和HIR的上升。此外，AGE-RAGE系统的增强激活会干扰LH对颗粒细胞的刺激，使得颗粒细胞上葡萄糖转运蛋白含量下降，颗粒细胞葡萄糖吸收也因之下降[58]。在PCOS患者中，HIR/高血糖亦或高BMI会降低可溶性RAGE（sRAGE，通常会抵制AGE-RAGE的互作）的浓度，因而强化AGE-RAGE系统介导的事件[58]。对于PCOS不育患者进行IVF周期的，AGE-RAGE介导的活动，对卵泡生长、获得的MII卵母细胞数量、受精率、胚胎发育和临床受孕率有负面影响[58]。 

形态数据

与卵泡发生并肩的减数分裂事件对高质量具能力的卵母细胞的内在发育是至关重要的（知识框二）。PCOS特征和相关病态可能促使减数分裂出现变异[33]。卵母细胞形态可以通过对细胞质内外的品相来做评估（表三）[8]。独特的形态异常（表三）与细胞核质成熟/完整性的异常与受精率下降有一定关系[9]。然而，除了某些内源的卵泡内异常导致的体内/体外成熟卵母细胞的纺锤体和染色体形态异常增多外，PCOS卵母细胞的形态异常率并没有明显增高（知识框一和二）[33,59]。
  

知识框二：减数分裂事件

卵母细胞之质量可以通过细胞质和细胞核成熟来做定义，在此系统中，以纺锤体组装和染色质分离为主要事件的减数分裂动态具有关键作用[98]。对于一个成熟卵母细胞，在受精这件事上，纺锤体必须保持其完整性和功能性。尽管还有一些争议，一般认为具有减数分裂纺锤体的卵母细胞才可以被认为是真正的成熟的MII卵母细胞[8]。

已有很多研究探讨了PCOS患者卵母细胞中的那些纺锤体和染色体分离异常等主要减数分裂动态出现的异常，是否损害了卵母细胞质量。数据显示，可以观察到纺锤体的卵母细胞，与观察不到纺锤体的卵母细胞相比，可以形成更多一级胚胎，而且它们的卵泡液ROS水平更低[33]，这也说明高ROS与低卵母细胞质量正相关。更进一步的，PCOS女性的卵母细胞与输卵管因素不育女性的卵母细胞相比，其卵泡液ROS含量更高，可见纺锤体的卵母细胞数量更少，说明氧胁迫的某些影响与PCOS表型相关[33]。

ROS水平与一级胚胎比例的负性相关表明，诸如PCOS患者中，在ROS超限的情况下，减数分裂的异常事件会增加卵母细胞能力的损伤[33]。 

表三， 卵母细胞之形态异常[8]

源于无干预性研究的临床数据 

关于PCOS女性的大量临床经验认为，OQ/OC可能会影响特殊的生殖终点。例如，PCOS怀孕女性的负面结果和围产期并发症的风险加大，这可能是因为OC的异常对滋养层侵入和胎盘形成产生了不利影响[60]。此外，负面结果和围产期并发症风险的增加也依赖于PCOS病情的严重程度[60]。 

经验证实，虽然PCOS和PCOM女性比正常女性都具有更多的卵泡，但，与年龄校正的PCOS对照组相比，PCOM女性的妊娠和活产的累积比例要更高[61-63]。这些经验与PCOS女性具有高流产率的证据是相符的[63,64],尽管对卵和胚胎所做的细胞遗传学分析结果显示OC并没对这些案例产生重大影响，而且与没有综合征的女性相比，PCOS女性也不具导致胚胎非整倍体风险增加的遗传因素[34,65,66]。 

另有一些临床数据来自于那些接受IVF/胞质内精子注射（ICSI）治疗的PCOS不育女性。来自随机对照试验（RCT）的IVF数据显示，虽然PCOS女性卵母细胞的受精率并不显著的略低于非PCOS的健康女性，但PCOS女性与健康女性的临床妊娠率和活产率是类似的[67]。辅助生殖技术登记处的数据显示，PCOS女性的IVF成功率与输卵管问题不育女性相比，是持平的或更高的[68]。这一小数据显示，确诊PCOS的38-40岁不育女性具有高出24%的活产率[68]。考虑到依赖年龄的有能力的有腔卵泡的可用性（可用的有能力的有腔卵泡随年龄增长而下降）[69]，这一数据是可以被解释的。初步研究认为，与正常排卵人群相比，在代谢失调方面，PCOM女性处于非PCOS女性和PCOS女性中间，在IVF周期中表现出正常或更佳的结果[61,62]。近期的数据证实，在校正年龄和卵母细胞数量后，PCOM女性的临床生殖表现更好，这说明OC对最终结果产生了有益作用[70]。不管卵巢表型是OAD还是正常排卵，PCOM女性在生殖表现上并没有区别，说明具有完全PCOS病型的女性她们之间存在相似性[70]。 

一份旨在探索不同PCOS病型女性的IVF/ICSI表现的截面分析（cross-sectional analysis）说明，与对照组相比，只有HA和OAD同时出现，PCOM或有或无的病型（甲型和乙型，表一）是与临床妊娠率（甲型：54%；乙型：66%）下降相关的[23]。然而，这些病型之间并未观测到与MII卵、受精率或植入胚胎的质量相关的差异[23]。 

最近发表的一份前瞻性控制研究（prospective controlled study）[59]第一次尝试系统的评估非肥胖PCOS女性的OC。这一实验审慎的研究了PCOS女性（PCOM加OAD与HA的其中之一或其中之二）、只具PCOM的女性、年龄相配的不具PCOM或HA的正常排卵女性。在研究中，各组中受精率、卵母细胞形态和卵泡内的MII卵都未发现差异；然而，PCOS和PCOM群体的植入率、临床妊娠率和活产率都有显著的升高[59]。从使用GnRH激动剂诱导排卵的IVF拮抗周期数据中，也未见PCOS与非PCOS女性之间存在有生物学和临床之最终结果的差异[17]。 

由于药物作用的限制，体外成熟（IVM）卵母细胞可以作为评估PCOS女性OC的研究模型。一份研究显示PCOS女性和健康女性卵母细胞在IVM和受精率上存在一点小差异[71]。然而，时间延续分析高雄激素的接受ICSI的PCOS患者的胚胎，与来自正常周期的健康女性胚胎相比，其两原核破裂、第一次卵裂以及卵裂至三四和七细胞阶段的时间都显著的推迟了[72]。 

最后要说的是，卵母细胞供体/受体模型将会有助于分辨到底是OC/胚胎能力还是PCOS患者的子宫内膜承受力起了作用，并可避免在常规IVF周期的临床表现中的协同作用。然而，由于PCOS卵母细胞捐献者很少，目前可用的数据还很少；近期一份前瞻性研究[73]显示，PCOS和非PCOS供体治疗周期中，生物学的和临床的表现（包括MII卵母细胞和受精率）并无差异。 

来自有干预性研究的临床数据 

有许多干预措施应用于PCOS病人以改善其生殖表现[74]。这些干预措施可以构成新的方法，以评估OC/OQ或OC标志相对于基线群体亦或未处理的/安慰剂处理的群体的变化。 

纠正生活方式项目是针对PCOS或非PCOS的肥胖不育女性的一个初级的非药物干预。然而，减重、特种饮食/微量宏量营养素、健身等措施对生殖的益处任然缺乏很强的数据支撑[75]。对PCOS女性施加二甲双胍（metformin，应用于二型糖尿病的胰岛素敏感药物）后，可以获得从形态上看质量更好的卵母细胞，因为二甲双胍可降低卵泡内的ROS产量[76]。然而，源自随机对照试验的数据却并未显示二甲双胍对受精率有何益处[76]。实验数据认为，维生素D[77]和辛伐他汀（simvastatin，一种治疗血脂异常的降胆固醇药物）[78]可以改善PCOS患者卵泡内的内分泌环境。除了上述结果，施用维生素D还可以特异的降低TGF-β1的生物活力（在PCOS中会异常升高），这与OAD、临床HA、血清甘油三酯以及TGF-β1/可溶性内皮因子（endoglin）的比例的改善是一致的[78]。与之相反，辛伐他汀抑制了胆固醇生物合成的关键前体甲羟戊酸（mevalonate）的合成，因而抑制了膜细胞中雄激素的合成；辛伐他汀也改善了与PCOS相关的慢性炎症和氧化胁迫[78]。 

肌醇是胰岛素信号级联中的第二信使，单独施用肌醇或联合其它疗法可以改善胰岛素功用以及雌激素和雄激素的合成[79]。在PCOS女性的食物中添加肌醇和叶酸的[80]，或在低卵母细胞质量病史的女性的食物中添加肌醇、叶酸和二甲双胍[81]，都可以使其卵母细胞质量、受精率和胚胎发育都有所改善（知识框一）。最后，一种粘液溶解药N-乙酰半胱氨酸可以降低卵泡液中胰岛素和LH浓度，并可改善卵母细胞的形态和卵母细胞的发育[82]。 

结论与展望 

由于PCOS病型的多样性，很少有考虑混杂变量对OC进行的研究（表四）。数据显示，不同病型病态的PCOS患者的卵的OC是不同的，这些卵有的表现为质量下降，有的则表现为受精和生殖状况的改善。从临床角度看，具有完全病型和诸如肥胖或HIR等PCOS相关病态的PCOS患者，其OC下降的风险高。在PCOS患者中，对卵泡液生物标记物的干扰，会导致卵泡发生过程中相应的分子通路的改变。然而，尚无明确证据表明这些改变给最终的OC（以及PCOS女性的生殖潜能）带来负面影响。从一个不同的层面看，这可能是那些可以影响最终OC的代偿机制导致的结果。 

至今，与治疗PCOS患者相关的许多临床问题还没有被解答（见突出问题）。理想的情况是，PCOS对OC的影响，需要以具有生育能力的接受非刺激IVF周期的女性的体内分析为模型，通过比较精心筛选的PCOS女性和非PCOS健康女性的特征来评估。虽然这样的模型可以最小化OC/OQ数据中的混杂因素和噪音数据，建立一种有效的、标准的、被广泛接受的OC/OQ评估标准，可能对未来的研究至关重要。
  

表四：评估PCOS女性OC/OQ的可行性研究的特点

突出问题：

 是否不同的PCOS病型与OC的不同特征相关？
 PCOS的特殊特征（例如OAD、HA和PCOM）是否可以预测OC？
 是否PCOS女性生殖潜能的损害与OAD无关？
 PCOS相关病态（录入肥胖、HIR等）对PCOS女性OC有何影响？
 接受IVF周期的PCOS女性和非PCOS女性，两者的OC影响是否相同？
 在供体IVF周期中，如卵母细胞来自PCOS女性，其生殖潜力会否下降？

致谢 

作者得到意大利雷乔艾米莉亚ASMN-IRCCS生殖医学和外科中心的部门资金和AntonioVallisneri研究中心的支持。

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