80. 长期免疫记忆的维持是否需要持续性抗原刺激？

Does immunologic memory require chronic exposure to antigens?

题记：获得性免疫系统的最显著特征就是免疫记忆，但这种对特定抗原的记忆需不需要抗原持续的刺激才能保持？一些著名的“思想家”(prominent thinkers)认为当然需要，因为只有不断地进行抗原刺激才能让免疫系统记住抗原而不至于忘记，比如新冠疫苗会在6个月后失效，狂犬疫苗必须连续注射多针才能起效。然而现在用老鼠做的各种免疫转移实验却似乎在挑战这一观点，部分实验发现对于某些抗原，老鼠只要有免疫记忆就能够长期保持甚至终其一生都会有免疫反应，根本不需要所谓的抗原“复习”去维持，所以这个问题的本质其实就是：获得性免疫长期记忆的机制到底是什么？

根据第79个科学问题先天免疫的科普介绍我们知道，先天免疫不带有特异性，参与先天免疫的免疫细胞和免疫物质体一般不存在免疫记忆(当然也有证据表明先天免疫系统也有部分的记忆能力，如自然杀伤细胞等，可参考：EMBO J. 33(12): 1295–1303,2014)，它们对任何病原体都有统一的基础性免疫反应。而只有获得性免疫细胞，如T细胞和B细胞，它们才会对初次接触某种病原体后对它产生记忆，而这种记忆从分子层次上由什么来维持就是本科学问题所关心的核心。

免疫记忆是免疫系统对先前遇到过的病原体作出更快速、更有效的反应能力，体现了免疫系统内抗原特异性淋巴细胞群的预先存在性。免疫记忆反映了一种持续存在的特殊记忆细胞群，这种细胞独立于诱导它们的原始抗原持续存在，而且特定抗原的记忆细胞数量能够被严格控制，在免疫记忆阶段几乎保持不变。所以，免疫记忆是由获得性免疫系统的免疫细胞产生的一种针对某种病原体的特异性的免疫反应，特异化的T淋巴细胞和B淋巴细胞是这一过程的主要参与者，它们能分别有效地攻击和杀死被被记忆病原体感染的细胞并快速产生抗体。

图1 获得性免疫获得免疫记忆的反应过程

当病原体进入机体被抗原呈递细胞(APCs:Antigen-Presenting Cells，是一组能吞噬病原体的免疫细胞，包括单核细胞、树突细胞、B细胞等，这些细胞吞噬病原体后利用细胞内的酶将病原体消化分解为小分子多肽，然后再形成抗原复合物MHC并被运送表达于APCs的表面供T细胞识别，如图1所示)识别后，APCs就在其表面呈现病原体相对应的抗原短肽，周围的原始T细胞群与其接触进行匹配识别，与APCs细胞表面抗原相匹配的T细胞则被激活，发生T细胞转化并大量增殖，然后分泌细胞因子加强和启动后续的其他免疫反应。当第一次遇到病原体时，原始T细胞(即从未遇到抗原的T细胞)会分化为效应T细胞，它能够对病原体产生有效和立即的免疫反应。其中一些效应T细胞(细胞毒性T细胞)能直接杀死被感染的细胞，而另一些，被称为辅助T细胞，帮助其他免疫细胞产生反应，包括刺激B细胞转化为浆细胞分泌针对病原体的抗体以及分化产生记忆B细胞(如图2所示)。在病原体被清除后，这些分化的效应T细胞大部分会死亡，而存活的长寿T细胞则进一步分化成长为记忆T细胞，一直存在于免疫系统中。

记忆T细胞：对特定抗原有识别能力的T细胞。它们在血液中循环，并在次级淋巴器官(如脾脏和淋巴结)中持续存在，它们在那里监视着与特定病原体的下一次相遇。在第二次遇到特定病原体的几个小时内，记忆T细胞会产生更有效和快速的免疫反应来对抗病原体。相比之下，原始T细胞则需要在第一次遇到病原体后几天才能产生免疫反应。

记忆B细胞：记忆B细胞是一种特殊的B细胞，它们可以识别接触过的特定病原体，并产生针对病原体的特异性抗体。它们主要存在于次级淋巴器官，在那里通过产生大量抗体对病原体的再次出现做出快速反应，这些抗体随后结合相应的抗原并中和相关的病原体。记忆B细胞还需经历一个称为亲和成熟的过程，在这个过程中，它们的抗体对病原体能获得更高的特异性和亲和性，从而产生更为有效的免疫反应(对同一抗原的二次和后续反应中产生抗体的特征与初次反应中产生的抗体均不同)。在第一次接触病原体时，B细胞需要两周才能产生可检测的抗体，然而记忆B细胞的记忆免疫反应仅在2-4天内就能产生足够数量高效的抗体。

图2 B细胞免疫反应分化过程

但由于T细胞和B细胞非常灵活的适应性，记忆免疫细胞往往存在很大的异质性和不同的亚型。例如记忆T细胞根据其不同的位置、性质、反应和功能，可以进一步分为中枢记忆T细胞、效应记忆T细胞、干细胞样记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞等等14多种亚型，而所有这些记忆T细胞在记忆免疫反应中都很重要，然而每种记忆亚型T细胞的功能和特定作用由于非常复杂所以至今尚未完全了解。然而这种复杂性却可以直接导致疫苗诱导免疫记忆在强度和持续时间上的多样性，疫苗的效果和时间会随抗原剂量的作用水平、年龄和遗传以及病原体的性质发生很大的变化。对那些不经常突变的病原体，如麻疹和水痘的病原体，需要接种一系列确定剂量的疫苗后才能导致免疫系统持久的免疫力，而对于那些经常发生变异的如霍乱和流感病毒来说，疫苗产生的记忆T细胞和B细胞的免疫能力会随时间下降，有时甚至因为无法识别病原体而彻底失效。

免疫记忆还和人体健康状况有很大关系。例如免疫功能低下的人(如免疫系统缺陷的人、艾滋病毒携带者、癌症患者或接受过器官移植的患者等)对感染或疫苗接种产生的记忆免疫都显示效果弱或时间短。另外，通过疫苗进行反复抗原刺激还可能导致免疫系统的记忆衰竭，表现为免疫系统反应持续减弱(免疫耗竭)，甚至最后相关的免疫功能可能被完全抑制(免疫耐受)。显然，所有这些免疫记忆的表现都表明获得性免疫系统有非常复杂的内部运行机制，免疫反应中的免疫受体、信号分子(细胞因子)、转录和表观遗传调节因子等等都对维持和产生免疫记忆起重要作用。

所以免疫记忆，这种和人脑记忆类似的后天记忆，虽然它不纯粹是基因层面的记忆且无法直接遗传，但记忆性免疫反应过程一定存在针对某种特定抗体的“硬件特征”，然而这种“硬件特征”所对应的分子作用机制我们至今还并不完全清楚，如果有一天我们能够全面揭开记忆免疫的面纱，那我们就能高效地开发出各种疫苗，根据实际需要去开启、加强或关闭人体的免疫反应，从而达到彻底治愈各类恶性疾病，包括癌症、艾滋病、红斑狼疮、过敏炎症等疾病，大大提高人类器官移植的成功率，让人类的医学全面进入免疫医学的新时代。