79. 脊椎动物在多大程度上依赖先天免疫系统来对抗感染?      

    How much do vertebrates depend on the innate immune system to fight infection?

题记：先天免疫系统早于脊椎动物的适应性免疫反应。它的相对重要性尚不清楚，但免疫学家正在努力寻找答案。

1. 人体免疫系统简介

人体是一个开放的自持系统。人体必须摄入食物、水和氧气来产生生命过程中所需要的能量，来维持生物系统正常的生存条件。对于一个开放系统，必然存在一个重要的问题：如何防止有毒有害物质进入机体而威胁生存，如果身体内出现这些有害物质又如何去清除它们并恢复机体的正常状态，这就是人体的免疫系统所需要承担的基本任务。

人体的免疫系统就是保护身体免受外来有害物质(包括病毒viruses、细菌bacteria、真菌fungi等微生物体、有害或异常的细胞、有毒的生化物质或寄生虫等外来物，可统称病原体或抗原)入侵的自我保护系统。它是由协同工作的各种器官、细胞、蛋白质和化学物质共同组成的一个网络，用于保护人体免受病原体的侵害，帮助人体从感染或受伤的状态中恢复正常。所以免疫系统功能首先是防止病原体入侵，然后是限制和清除入侵的病原体，最后是修复病原体带来的伤害并结束免疫、升级免疫系统(获得适应性免疫能力)。

图1 病原体：病毒

免疫系统通常处于正常的休眠状态，但当它一旦被人体无法识别的抗原激活，就会启动一系列的免疫反应。为了保护身体免受病原体伤害，免疫系统必须首先区分“自我”和“外来物”，免疫系统究竟如何区分自我而产生免疫反应到目前还是一个不完全清楚的科学问题(详见科学问题20人体的免疫反应)。当然，如果免疫系统由于某种原因出现免疫故障或紊乱，免疫系统或者失去识别“自我”的能力，主动攻击人体正常组织，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、桥本甲状腺炎或系统性红斑狼疮；或者对无害抗原产生过度免疫反应，损害正常组织(过敏反应)；或者机体不能对入侵抗原产生适当的免疫反应导致免疫缺陷症。

图2 病原体：细菌和真菌

根据人体免疫系统对抗原的免疫反应特点，人体免疫系统可分为两类子系统：先天性(非特异性)免疫系统和获得性(适应性或特异性)免疫系统。二者是协同工作的统一整体而无法完全独立和分割，当某种病原体进入人体，它首先会被先天免疫系统识别，然后激活适应性免疫反应，先天免疫反应很快(几分钟到几小时)，而获得性(适应性)反应需要更长的时间(几天到几周)。

先天免疫系统 (Innate Immune system)：先天免疫系统提供对抗原的一般性基础防御，也被称为非特异性免疫系统。先天免疫系统首先由皮肤、眼角膜和呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的粘膜构成一定的物理屏障来保护身体免遭入侵。物理屏障可防止90%以上病原体的入侵或感染。其次参与先天免疫反应的都是一些寿命较短的免疫细胞，如自然杀伤细胞和吞噬细胞等。先天免疫系统是遗传的，从人出生的那一刻起就开始活跃，当这个系统识别出入侵者时，会立即采取行动，通过免疫细胞快速包围并覆盖病原体，从而快速杀死入侵者。

获得性免疫系统 (Acquired Immune system)：获得性免疫系统是在先天性免疫系统的帮助下，主要产生特殊的蛋白质(称为抗体)来对抗身体先前接触过的特定病原体，所以该系统被激活产生抗体的反应也称为特异性免疫反应。这些抗体是由B淋巴细胞在人体接触特定病原体后产生的。抗体的形成可能需要几天的时间，一旦产生后会在人体中长时间存留。但在第一次接触病原体时，免疫系统需识别病原体并成功产生抗体从而记忆这种病原体，比如打入疫苗让免疫系统对其产生抗体，适应性免疫系统能够不断地学习和适应，从而可以对抗随时间变化的细菌或病毒。

2. 人体免疫系统的组成和功能

人体的免疫系统主要是由免疫器官及其分泌的免疫细胞和蛋白质等介质物质体构成。下面我们先介绍宏观的免疫器官，再从微观介绍参与免疫反应的各类细胞和蛋白质等物质体。

图3 人体的免疫器官及主要免疫细胞

2.1 免疫器官和组织

人体的免疫器官和组织如图3所示，主要包括：腺样体，位于鼻腔后部的两个腺体；扁桃体，喉咙后面有两个椭圆形肿块；胸腺，胸骨后连接在气管前面的两个肺叶；骨髓，骨质在骨腔中发现的柔软的海绵状组织；淋巴结，豆状的小器官，遍布全身，通过淋巴管连接；淋巴管，淋巴管遍布全身的通道网络，将淋巴细胞输送到淋巴器官和血液；小肠中的派氏淋巴组织(Peyer's patches, PP)及阑尾等;脾脏，位于腹部的拳头大小的器官。

人体免疫系统主要通过免疫器官和组织产生的免疫细胞或分泌的化学物质产生免疫作用，所有的免疫过程微观上都是通过生化物质对病原体的化学反应来实现。为突出先天性和获得性免疫反应的差异，下面分别介绍参与两类系统的免疫细胞和免疫物质。

2.2 免疫细胞和免疫物质

先天免疫系统：参与先天免疫的细胞主要是人体骨髓产生的血液白细胞(white blood cells)，白细胞主要包括：单核细胞(发展成巨噬细胞)、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞，以及其他参与者如肥大细胞(有时也被认为是白细胞)、补体蛋白和细胞因子等。

图4 不同免疫子系统的免疫细胞及联系

单核细胞和巨噬细胞(Monocytes and Macrophages)：巨噬细胞由单核细胞发育而来，当单核细胞从血液中转移到组织中时，体积变大成为巨噬细胞。当感染发生时，单核细胞会向组织移动，在大约8小时的时间里，单核细胞体积迅速增大，并在体内产生颗粒体。从颗粒的角度所有含有颗粒体的白细胞都被统称为粒细胞。这些颗粒体内充满酶和其他成分，可以杀死和消化细菌或其他外来细胞。巨噬细胞在组织中能吞噬外来细菌、细胞或受损的细胞残骸和死亡细胞，同时它会分泌化学导引物吸引其他白细胞到感染部位，它们还能帮助T细胞识别入侵者，参与获得性免疫过程。

中性粒细胞(Neutrophils)：血液中最常见的一种白细胞，最早到达感染现场的免疫细胞之一。它通过吞噬方式来消灭细菌和其他外来细胞。中性粒细胞内也含有颗粒体，释放酶帮助杀死和消化外来细胞。中性粒细胞通常在血液中循环，必须在接收到信号后才能离开血液进入组织。信号源通常来自细菌、补体蛋白或受损组织，因为它们都会产生吸引中性粒细胞到达感染部位的物质：趋化物。中性粒细胞还能在组织中释放产生纤维的物质，这些纤维可以用来捕获细菌，阻止它们的传播，让它们更容易控制和消灭。

嗜酸性粒细胞(Eosinophils)：它可以消解那些体积比它们大很多的外来细胞。嗜酸性粒细胞也含有颗粒体从而可以释放酶和有毒物质去破坏病原细胞的细胞膜。嗜酸性粒对细菌的免疫活性不如中性粒细胞和巨噬细胞，它的主要功能之一是附着在寄生虫上，从而帮助固定和杀死寄生虫。嗜酸性粒细胞也有助于消灭癌细胞，它们还会产生与炎症和过敏反应有关的物质。患有过敏症、寄生虫感染或哮喘人的血液中嗜酸性粒细胞的数量通常比正常人高。

嗜碱性粒细胞(Basophils)：它是继中性粒细胞和嗜酸性粒细胞之后的第三种粒细胞。它是数量最少体积最大的粒细胞，含有充满组胺(一种与过敏反应有关的物质)的颗粒体,所以嗜碱性粒细胞在帮助身体应对过敏反应方面发挥着重要作用。当嗜碱性细胞遇到过敏原(引起过敏反应的抗原)时，它就会释放组胺，组胺能增加受损组织血液流量，导致组织肿胀和炎症。嗜碱性粒细胞也会产生吸引中性粒细胞和嗜酸性粒细胞到达感染区域的物质。

图5 免疫细胞关系图

肥大细胞(Mast cells)：肥大细胞是骨髓系的免疫细胞，存在于人体全身的结缔组织中。它们的功能类似于血液中的嗜碱性粒细胞。当它们遭遇病原体时会释放组胺、血清素、细胞因子、蛋白酶和其他与炎症和过敏反应有关的物质，这些物质会导致快速和长期的炎症反应。

自然杀伤细胞(Natural killer cells)：它被称为“自然”杀手，会识别并附着在被感染的细胞或癌细胞上，然后释放酶和其他物质破坏这些细胞的细胞膜，在抵抗病毒感染的初期防御中起重要作用。自然杀伤细胞会产生细胞因子，用以调节T细胞、B细胞和巨噬细胞的某些功能。一些自然杀伤细胞的行为方式类似于适应性免疫反应中的T细胞，因此被称为自然杀伤T细胞(NKT)。

补体蛋白(Complement system)：补体蛋白由30多种按顺序起作用的蛋白质组成，它通过由一种蛋白质顺次激活另一种蛋白质的方式来抵御感染，这个反应序列被称为补体蛋白的级联反应。补体蛋白在先天免疫和获得性免疫中都发挥作用，它可以通过附着在病原体上直接杀灭细菌，或帮助中性粒细胞和巨噬细胞更好地识别和吞噬病原体，它能吸引中性粒细胞和巨噬细胞到达感染区域，帮助免疫细胞记忆特定的病原体；它也可以促进抗体的形成或增强抗体免疫活性，帮助人体清理死亡细胞或被抗原包裹的抗原复合物。

细胞因子(Cytokines)：细胞因子是免疫系统的信使，它参与天然免疫反应和获得性免疫反应；白细胞等免疫细胞如果被病原体激活，会产生不同类型的细胞因子。某些细胞因子可以刺激白细胞的免疫活力并吸引免疫细胞到达感染区域；有些细胞因子则会抑制免疫细胞活性，帮助免疫系统结束免疫反应；而有些细胞因子则被称为干扰素，它可以干扰病毒的复制。

图6 先天免疫反应的网络结构

获得性免疫系统：获得性免疫反应在出生时并不存在，当免疫系统遭遇病原体入侵并被识别时，免疫系统才能学会攻击某种特定抗原的最佳方式，并形成抗原记忆。所以获得性免疫在首次接触抗原后需要一段时间才能形成，之后由于抗原记忆，它对该抗原的反应会比第一次接触时的反应更快更有效。参与获得性免疫的细胞和物质主要有：淋巴细胞(T细胞和B细胞)，树突细胞，细胞因子，补体蛋白(增强抗体的有效性)等。

T细胞(T cells)：T细胞由骨髓干细胞发育而来，然后迁移至人体的胸腺组织进行免疫适应(学习病原体识别)，训练成熟的T细胞将离开胸腺进入淋巴系统，之后在血液和淋巴系统中循环。T细胞具有识别几乎无限种不同病原体的能力。当它第一次遇到抗原体时，需要被激活才能去寻找感染细胞。通常T细胞要被激活，需要其他免疫细胞的帮助将抗原分解，并将抗原呈现给T细胞。然后T细胞根据情况增殖分化成不同类型的T细胞，包括：杀伤性T细胞，这种T细胞会直接附着在感染细胞或异常细胞(如癌细胞)的抗原上并破坏其细胞膜并向内注入酶来杀死这些细胞；辅助性T细胞，帮助其他免疫细胞完成免疫，比如有些会帮助B细胞产生抗体，另一些则帮助激活杀伤性T细胞杀死感染或异常细胞，或帮助激活巨噬细胞，使它们能够更有效地吞噬感染或异常细胞；抑制性T细胞，产生有助于结束免疫反应或阻止某些有害的免疫反应；记忆性T细胞，当T细胞最初遇到抗原时，某些T细胞会发育成记忆细胞记住抗原，并在再次遇到抗原时对其作出更强烈的反应；然而在某些不完全清楚的原因下，记忆T细胞会失去记忆，此时它将丧失分辨自我与非我的能力，导致攻击正常组织而产生自身免疫性疾病。

B细胞(B cells)：也在骨髓中产生，它表面有可以附着抗原的特殊部位(受体)，B细胞也具有识别无数种不同抗原的能力。B细胞主要的功能是产生针对特异抗原的抗体，这些抗体可以标记抗原便于免疫细胞攻击，或者直接中和它。B细胞也可以将抗原呈递给T细胞激活T细胞。B细胞的抗原反应有两个阶段: (1) 初级免疫反应。第一次遇到抗原，抗原会附着在受体上，刺激B细胞，其中一些B细胞变成记忆细胞，记住特定的抗原，其他的则变成浆细胞。浆细胞则产生针对特定抗原的特异性抗体。初级免疫反应是缓慢的，从初次接触抗原到产生足够的特异性抗体需要几天时间。(2)二次免疫反应:在初次免疫反应后，当B细胞再次遇到抗原时，记忆B细胞能够非常迅速地识别抗原，并快速增殖变成浆细胞产生对应抗体。

树突细胞(Dendritic cells)，它存在于皮肤、淋巴结和全身组织中。大多数树突细胞是抗原呈递细胞，也就是说它们摄取、处理和呈递抗原，使辅助T细胞能够识别抗原，从而激活T细胞；另一类存在于淋巴结中的树突状细胞：滤泡树突状细胞(follicular dendritic cell)，可以呈递未加工(完整的)抗原给B细胞，这些抗原与B细胞的抗体相结合，从而胞帮助B细胞对抗原作出反应。

图7 获得性免疫抗体的结合和物理结构

抗体(Antibodies)：当B细胞遇到抗原时，它被刺激成长为浆细胞或记忆B细胞。浆细胞随后释放抗体(它是一种蛋白质，称为免疫球蛋白或Ig)。人体能产生数千种不同的抗体，它会与特定抗原紧密结合形成免疫复合物(抗体-抗原复合物)，主要的功能：通过结合直接攻击细菌和病毒；帮助细胞其他免疫细胞(如吞噬细胞)消灭抗原；使细菌产生的有毒物质失活；防止细菌和病毒附着和侵入细胞；激活具有多种免疫功能的补体蛋白；帮助某些免疫细胞(如自然杀伤细胞)杀死感染细胞或癌细胞；抗体分子呈Y型结构(见图7所示)，由两部分组成：可变部分(Variable part)和不变部分(Constant part)。可变部分因抗体而异，取决于抗体所针对的抗原，所以这部分会附着在特定的抗原上。不变部分有5种结构，决定抗体的5种类型：IgM、IgG、IgA、IgE、IgD。抗体可以改变固定部分而转换为不同的类别，但它的可变部分则不会改变，因此它需要识别它所要附着的特定抗原。

3. 科学问题结论

虽然先天免疫系统的更为底层的免疫机制和反应过程并未被全部揭示，但通过以上对人体先天免疫和获得性免疫的比较，我们不难发现先天免疫系统对于维持体内平衡、防止微生物入侵、消除多种病原体和激活获得性免疫反应具有重要的基础性作用。目前的研究表明，先天免疫是一种广泛分布的免疫形式，它是抵御病原体的第一道防线。先天免疫的物理和化学屏障、体液和细胞介导的免疫过程存在于所有脊椎动物中，对维持生物体正常生命活动发挥着基本的保护作用。随着人类对免疫系统的不断研究和认识，人类通过提高和强化免疫系统的强大能力来抵御和治愈任何疾病的时代终有一天会到来。