题记：这又是一个生物医学的问题，和人体健康息息相关。在新的上海交大和《科学》杂志共同发布的新125个科学问题中，这个问题已经消失，并没有单独提出，而其内容则出现在医学和健康问题部分的多个问题中，似乎这个问题已经被自体细胞的器官生成和临时性跨种类器官移植的问题所取代，但我认为旧的这个问题依然非常重要，值得单独科普介绍一下。

Can We  Selectively  Shut Off  Immune  Responses?

https://www.science.org/doi/10.1126/science.309.5731.97

我们能否选择性地控制人体的免疫反应？

 在过去的几十年里，器官移植技术已经走出实验室并成为世界各地各大医院的常规手术（我国具有器官移植资质的医院就有180家）。 2005年仅在美国，每年就有两万七千多例心脏、肝脏和肾脏移植手术（最新数据：美国2020年器官移植39,717人，依次为肾脏移植23,401例，肝脏移植8,896例，心脏移植3,551。2021年等候在器官移植名单上的人数是121,678人）。器官移植虽然非常有效地延续了患者的生命，但对于器官移植者来说，有一个到目前仍然没有多少改观的严重副作用：器官的免疫排斥反应。这就使得器官移植者手术后必须终生服用强效药物来抑制自体的免疫系统，而机体如果一旦产生排斥反应，其结果往往是急性和致命的。 所以长期以来，研究人员一直在努力寻找一种方法，就是在不削弱人体整体免疫能力的情况下，让免疫系统能够对移植的器官不产生免疫反应（即产生免疫耐受性）。但遗憾的是迄今为止，人们取得的成功非常有限。  

 要想解决器官移植的免疫排斥，医学研究者们面临着巨大的挑战。尽管免疫耐受性在某些患者身上是可能发生的，也就是患者在停止使用免疫抑制药物后身体并没有对外来的器官产生免疫排斥反应，但这种情况是非常罕见的。到目前为止研究人员也并没有在分子和细胞水平上清楚地了解发生免疫耐受性的真正原因。摆弄人体免疫系统有点像摆弄机械手表一样：搞错其中的一个部件，可能会让整个系统停止运行。此外，人们在测试诱导免疫耐受性药物时还存在一个很大的障碍：要想知道药物是否有效，必须让患者停止使用免疫抑制药物，而这将产生巨大风险。 但是，如果研究人员能够弄清楚如何训练免疫系统使其产生移植免疫耐受，可能还会对治疗自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、1型糖尿病、重症肌无力、恶性贫血、风湿性关节炎、血管炎等等）产生推动作用，这些免疫系统疾病都是由人体不必要的免疫攻击引起的，在这些病例中免疫系统往往会对身体自身的组织产生抗体。  

 60年前《科学》(Science)杂志上的一篇报道引发了诱导移植耐受性研究的竞赛，然而这场竞赛最终变成了一场漫长的马拉松。威斯康辛大学麦迪逊分校的雷·欧文（Ray Owen）在科学上报道了一个发现：异卵双生的牛胚胎有时会共用同一个胎盘，所以它们出生时就带着彼此的红细胞，这种状态被称为混合嵌合体。显然对异卵双生牛这种动物而言机体可以耐受外来细胞而没有一点儿问题。

 几年后，英国伯明翰大学的彼得·梅达沃（Peter Medawar）和他的团队发现，具有混合嵌合体的异卵双胞胎牛很容易接受彼此的皮肤移植。 梅达沃当时并没有立即意识到他这个发现与欧文的工作之间有什么联系，但当他看到欧文的工作后，决定开始在胚胎小鼠的子宫内注射来自不同品系小鼠组织的实验。1953年《自然》(Nature)杂志发表了他们的研究成果。文章中研究人员证实：这些小鼠出生后，其中一些小鼠对来自不同品系小鼠的皮肤移植产生了免疫耐受性。 这一具有影响力的实验使许多人因此备受鼓舞并投身于器官移植的研究领域，也使人们对这项工作将会导致自身免疫疾病的治愈产生了新的希望。 

 这些免疫学家们，用老鼠做了大量的实验，基本阐明了生物体免疫耐受性背后的一些机制。 例如，免疫系统可以派遣“调节性”细胞去抑制自身的免疫攻击。 或者，免疫系统可以迫使有害的免疫细胞自杀或者使其进入一种被称为“功能障碍”的休眠状态。研究人员现在已经掌握了驱动这些过程的基因、受体和细胞间通信的基本细节。    

 然而，揭开免疫系统工作原理是一回事，找出安全的操作方案进行临床应用又是另一回事。目前从事器官移植的研究人员主要利用三种策略来诱导免疫耐受性。第一种方案是建立在梅达沃的实验基础上：利用嵌合体现象。研究人员会将器官捐赠者的骨髓注入病人体内，希望捐赠者的免疫细胞能教会病人的免疫细胞产生器官移植耐受性；也有一些人认为，捐献者随移植器官而来的免疫细胞也可以让移植者的免疫细胞产生耐受能力。第二种方案是：利用药物来训练调节性T细胞，让T细胞在感受到移植组织上出现的抗原时，产生功能休眠或自杀。第三种方案是：产生某种特定的调节性T细胞，它可以阻止特定的免疫细胞复制自己，也可以通过分泌一种叫做细胞因子的生化物质来抑制排斥，从而引导免疫系统改变其通常的免疫反应方式。   

 然而所有这些方案都面临一个共同的问题：很难判断这种方法是成功还是失败，因为没有可靠的“生物指标”来表明一个人是否对移植产生了耐受性。因此，评估耐受度的唯一方法就是停止服用免疫抑制的药物，但这会使患者面临产生器官排斥的风险。同样，出于伦理考虑，研究人员通常需要测试者接受“既服用耐受诱导的药物，又服用免疫抑制药物”的双重要求。反过来，这种双重测试又会破坏测试药物的有效性，因为它们需要一个功能完整（不受抑制）的免疫系统才能发挥作用。 

 无论如何，如果研究人员能够在他们50年的探索生涯中找到一种安全地、有选择地诱导免疫耐受的方法，那么成千上万的移植者的健康困境就会大大改善，而人类控制自身免疫性疾病的前景也会一片光明。

——Jon Cohen文，张林 译